Hepatiit C-ga Sofosbuvir heptsinaat

Sofosbuvir'iga seotud ravimid on ette nähtud terapeutilisteks eesmärkideks kroonilises hepatiit C vormis. Põhikomponendil on vastunäidustused, mistõttu on enne kasutuselevõtmist oluline tutvuda kasutusjuhendiga. Tööriista saab osta nii apteekides kui turustajate kaudu. Läbivaatuste kohaselt on spetsialiseeritud saitide hind madalam kui jaemüügipunktides.

Sofosbuvir - viirusevastase ravi aluseks C-hepatiidi vastu

Sofosbuvir on C-hepatiidi kompleksravi peamine aktiivne komponent. Võrreldes analoogidega on sellel vähem kõrvaltoimeid. Tavaliselt kasutatakse koos teiste viirusevastaste immunomoduleerivate ainetega:

  • tänu kombinatsioonile Ledipasviriga sai võimalikuks esimese genotüübi viirusliku hepatiidi ravimine ilma alfa-interferoonita;
  • kombinatsioonis ribaviriiniga toimib tõhusalt 2., 3. genotüübi viirusega;
  • kui nakatatakse genotüübiga 4, määratakse kolmikravi koos ribaviriini ja alfa-interferooniga.

Minge tarnija veebisaidile

Sofosbuvir on NS5B RNA polümeraasi inhibiitor, pärsib viiruse rakkude reproduktsiooni (replikatsiooni).

Hind ja kus saab Sofosbuvir osta

Moskvas asuvad jaemüügiapteegid määravad reeglina narkootikumide jaoks kõrgema hinna ja Sofosbuviri odavamalt osta odavamalt ja tootja ametlik veebisait pakub originaalsuse garantiid 100 protsenti.

Hepatiidi C efektiivne ravi Sofosbuvir Hepcinat'iga on hiljuti saadaval klientidele Venemaal. See bränd toodab analoogi, mis põhineb samale aktiivsele komponendile. Generic on Indias toodetud uusima tehnoloogiaga. Kaasaegse farmaatsiavarustuse abil tagatakse toote kõrge kvaliteet.

Brändi ametlik veebisait pakub võimalust:

  • tellimuse pillid taskukohase hinnaga;
  • osta 100% originaalravim;
  • korraldada kohaletoimetamine mis tahes riigile või piirkonnale;
  • osta vahendajaid;
  • loe kasutusjuhendit.

Ravipreemia efektiivsus on tagatud ainult kogu ravikuuriga. Toimeaine Sofosbuviri sisaldavate komplekside kasutamine on vajalik, kuid kulukas terapeutiline mõõde.

Alternatiivne lahendus on geneeriliste ravimite kasutamine.

Erinevalt Egiptuse ja Hiina farmaatsiaettevõtetest toodab India suurtootja NATCO PHARMA LIMITED farmaatsiatoodete turul sarnasema koostise ja toimemehhanismiga taskukohaseid ja litsentseeritud ravimeid.

Kui palju on Sofosbuvir

Sofosbuviri ühe pakendi maksumus on umbes 600 a. e-Sofosbuvir üldine - kuni 15 tuhat rubla. Ostes 3 või enam paketti allahindlust.

F1-F3-ga diagnoositud patsientidel on kogu ravikuur 90 päeva (vähemalt 3 ravimi purki annuses 400 mg), F4-180 - 6-7 purki. Eelmise skeemi ebaefektiivsusega on korduva ravi kestus kuus kuud.

Kui palju on Hepcinat-LP:

  • Moskva - 15 000 rubla.
  • Peterbur - 15 000 rubla.
  • Khabarovsk - 15 000 rubla.
  • Jekaterinburg - 15 000 rubla.
  • Ukraina, Kiiev - 6420 UAH.
  • Dnipropetrovsk - 6420 UAH.
  • Minsk - 490 valge. rubla.
  • Almatõ - 80 900 teng.

Minge tarnija veebisaidile

Arstid vaatavad läbi

Hepatiidi ravimeid arvestavate arvukate arvustuste põhjal peetakse Sofosbuvirit üheks parimaks ja tõhusaimaks raviks, mis aitab haigust ravida.

Hoolimata Sofosbuviri ja Daklatsavi tõve inhibiitorite, vastavalt NS5B ja NS5A kombinatsiooni efektiivsusest, on neil tõsised kõrvaltoimed. Ja kui esimene komponent eristatakse nende miinimumarvuga, siis peab teine ​​olema väga ettevaatlik. Ravim India tootmine Heltsinti on kõige turvalisem ja samal ajal tõhus seas ka ülejäänud. Tuleb märkida, et ravi efektiivsus sõltub suuresti valitud raviskeemi õigsusest.

Eduard Vladimirovich, hepatoloog (terapeut)

Olen nõus Sofosbuviri määramist spetsialistide arvamusega patsientidele, kellel on diagnoositud hepatiit C. Tööriist blokeerib viiruse leviku mehhanismi. Regulaarsel kasutamisel 400 mg annuses täheldati kliinilise pildi paranemist esimesel nädalal pärast manustamist.

Igor Dmitrievich, viiruslike haiguste arst-spetsialist

Patsiendi iseloomustus Sofofuviiri kohta

Igaüks, kes on seda haigust kogenud, võib leida hepatiit C temaatilise foorumi sarnase diagnoosiga patsientide huvi ja tõelist tagasisidet.

Armunud kohtuotsuse kuulutades panin ma pahaks. Mõne aja pärast leidisin mitu inimest Internetis, kes olid sama haigusega haigeid, teatasid ja natuke rahunenud. Ma lugesin palju sellel teemal. Kogenud heptaa-nist nõudis mulle ravi Sofosbuviriga Ledipasviriga. Kuu aega hiljem uuesti testitud. Performance on paranenud. Ta jätkas veel 2 kuud. Kontrollieksamil selgus, et olen terve. Tänan, et teil on arukad arstid ja taskukohased ravimid nagu Heptsinaat.

Karina, 32-aastane, Novosibirski

Hepatiit on haigus, mis aeglaselt inimest tapab. Kahjuks õppisin selle kohta oma eeskuju. Ravi käigus kõneles ta oma vendadega ebaõnne. Arutledes viirusevastaste ravimite hindu, oli mul hea meel, et mu arst oli minu jaoks mõistliku hinnaga valinud. Generics Heptsinaadi tuntud farmaatsiatooted on tunduvalt odavamad kui reklaamitud tabletid. Viirusravi on kallis, kuid elu on hindamatu.

Gennadi, 47-aastane, Peterburi

Hepatiidi mitmesuguste genotüüpide poolt ravitud arvustused väidavad, et viirusevastaste ravimite India kolleegid on kõige soodsama hinnaga.

Sofosbuvir'i kasutamise juhised

Sofosbuvir on tugevatoimeline ravim, millel on vastunäidustused ja erinevad koostised, nii et vastuvõtt toimub ainult raviarsti juhiste järgi, järgides rangelt kasutusjuhendeid.

Sõltuvalt viiruse klassifikatsioonist koosneb Hepcinat Sofosbuvir:

Ravi viiakse läbi vastavalt valitud skeemile, sõltuvalt:

  • viiruslik genotüüp;
  • kaasuvate patoloogiate olemasolu;
  • varem kasutatud ravimid.

Iga ravimi pakendis on vene keeles juhend, kus on kogu teave taotluse eripärade kohta. Standardrežiimiks on 400 mg tablettide ööpäevane tarbimine koos toiduga. Soovitatav on jooma puhta veega.

Raseduse ajal on hepatiidi ravimid keelatud.

Vastunäidustused

Sofosbuvir on tugev ravim, mis aitab tuhandeid inimesi hepatiidi vastu võitlema. Seni pole uuringuid läbi viidud, mis uurivad aine mõju lastel, rasedatel naistel ja naistel imetamise ajal. Keelatud on samaaegne vahendite kasutamine alkoholiga. Samuti ei ole soovitatav kombineerida vastuvõttu telapreviiriga, bosepreviriga.

Peamised vastunäidustused:

  • alla 18-aastased lapsed;
  • rasedus;
  • rinnaga toitmine.

Enne ravi alustamist on sageli vaja läbi viia täiendavaid uuringuid üksikute elundite ja sisemiste süsteemide seisundi kontrollimiseks.

Kõrvaltoimed

Sofosbuvir on üks ohutumaid ravimeid, millel on tõendatud ravitoime. Seda saab hinnata sissenõudmise statistika järgi pärast sisenemist. Erinevus seisneb selles, et ainel on reeglina kõrvalmõju. Heaolu halvenemine toob kaasa teisi komponente, mis sisalduvad koos temaga.

Ravipreparaadi kasutamisel võivad esineda järgmised kõrvaltoimed:

  • migreen;
  • uimasus;
  • motiveerimata väsimus.

Kuidas eristada võltsitud

Tänu nõudlusele haiguse kõrge levimuse tõttu oli Sofosbuvir sageli võltsitud. Ebakindlad turustajad narkootikumide all müüvad madala kvaliteediga tooteid, mille efektiivsust saab võrrelda platseebo toimega. Vigade vältimiseks, mis võivad olla tervisele kahjulikud, on vaja pakendil eristatavate märkide olemasolu kontrollida. Heptsinaat on:

  1. Tekstureeritud kiri kasti esiküljel, mis on märgatav puudutusega.
  2. Spetsiaalne digitaalne kood, mille kõrval trükitakse tootmistähtaja andmed, aegumiskuupäev, partii number (lahtri ja panga andmed peavad täielikult kokku sobima).
  3. Fooliumiga kaetud kaitsekile.
  4. Graafiline logo holograafiline kujutis koos tootja nimega NATCO, kui muuta nägemisnurka HEPCINATile.
  5. Hologrammi kleebised välispakendil, mis kaitsevad avamise eest.

Tähelepanu juhtides ülaltoodud tähistele saate originaali kergesti eristada võltsitud toodetest.

Näidustused ja taotluse tõhusus

Ravim Sofosbuvir on ette nähtud kroonilise C-hepatiidi ulatusliku viirusevastase ravi peamiseks komponendiks. Genotüüpide 1, 2, 3, 4 genotüüpide ravimise efektiivsus on tõestatud.

NS5B RNA polümeraasi inhibiitori kasutamise eelised hõlmavad järgmist:

  • võimalust ravida seda diagnoosi positiivse HIV-staatusega patsientidel;
  • ravimikursuse kestuse vähendamine;
  • kõrge viroloogilise resistentsuse tase.

Viirusravi saavutamiseks peate ostma originaalse kompleksi, jälgima rangelt raviskeemi, järgima meditsiinilisi soovitusi.

Koostis ja farmakoloogilised omadused

Indiast toodetud originaalne heptsinaat koos juhenditega sisaldab ravimi üksikasjalikku kirjeldust. Viirusvastase ravimi koostis hõlmab:

  • sofosbuviiri toimeaine - 400 mg;
  • lisakomponendid.

Tablett on mõru maitsega.

Ravi aluseks on viiruse rakkude replikatsiooniks vajaliku polümeraasi blokeerimine. Tänu masendavale mehhanismile saab hepatiidi viiruse hävitada.

Analoogid

Sofosbuvir on kvaliteetne Sovaldi üldine toode. Viirusevastane aine sai Venemaale mitu aastat tagasi kättesaadavaks. Parim hind Heptsinaat saadaval tootja ametlikest esindajatest. On olemas analooge, mida kasutatakse hepatiidi vastases võitluses:

Iga kompleks on tõhus erinevate viiruslike genotüüpidega.

Sofosbuvir - kasutamisjuhised, ülevaated, analoogid ja vormid (Sovaldi 400 mg tabletid) ravimid C-hepatiidi genotüübi 1, 2, 3 ja 4 raviks täiskasvanutel, lastel ja raseduse ajal. Venemaa turule sisenemise koosseis, hind ja väljavaated

Selles artiklis saate lugeda ravimi Sofosbuvir'i kasutamise juhiseid. Esitatakse saidi külastajate ülevaated - selle ravimi tarbijad ning Sofosbuvir (Sovaldi) kasutamise spetsialistide arstide arvamused oma praktikas. Suur taotlus ravimi aktiivsema tagasiside lisamiseks: ravim aitas või ei aidanud haigusest lahti saada, milliseid tüsistusi ja kõrvaltoimeid täheldati, mida tootja ei pruugi annotatsioonis märkida. Sofosbuviri analoogid olemasolevate struktuurianaloogide juuresolekul. Kasutamine C-hepatiidi genotüübi 1, 2, 3 ja 4 raviks täiskasvanutel, lastel, samuti raseduse ja rinnaga toitmise ajal. Ravimi koostis, maksumus ja väljavaated Venemaa turule sisenemiseks.

Sofosbuvir (Sofosbuvir) on nukleotiidanaloog, mida kasutatakse koos muude ravimitega C-hepatiidi raviks. Maailmaturul alates 2013. aastast. Võrreldes teiste ravimitega oli sofosbuviir efektiivsust, vähem kõrvaltoimeid ja 2-4 korda lühemat aega ravi. Sofosbuvir kõrvaldab alfainterferooni - viirusevastase ravimi kasutuselevõtu, mis sisaldab mitmeid kõrvaltoimeid, mis on peamine osa hepatiit C ravis paljudes riikides, sealhulgas Venemaal.

Sofosbuviir inhibeerib RNA polümeraase, mida C-hepatiidi viirus kasutab, et kopeerida oma RNA-d. Sofosbuvirit valmistab Gilead.

Vastuvõtmise viis ja kestus

  • Kartmatu maitse tõttu tuleb tablett neelata ilma närimiseta ja mitte jagada tükkideks. Võtke koos toiduga.
  • Kui oksendamine tekib 2 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb võtta täiendav tablett. Oksendamise korral pärast 2 tunni möödumist ei ole vaja võtta täiendavaid tablette.
  • Kui ravimit ei kasutata, kui te hilinesite vähem kui 18 tunni jooksul, peate võtmata jäänud tablette võtma. Järgmine pill võetakse tavalisel ajal. Kui see on hiljaks jäänud rohkem kui 18 tundi, võtavad nad järgmise tableti tavalisel ajal.

Ühe ravimi täielikku kaotamist koos vastuvõtmisega tuleks võtta ja sofosbuviiri võtta.

EASL 2017 soovitused HCV-raviks

Kõrvaltoimed

  • unetus;
  • peavalud;
  • migreen;
  • söögiisu vähenemine;
  • krambid;
  • pearinglus;
  • iiveldus, oksendamine;
  • kõhulahtisus, kõhukinnisus;
  • suu kuivus;
  • väsimus;
  • depressioon;
  • ärrituvus;
  • aneemia, neutropeenia, lümfotsüütide ja trombotsüütide arvu vähenemine;
  • nahalööbed;
  • sügelus;
  • lööve;
  • liigesvalu;
  • müalgia;
  • külmavärinad;
  • palavik;
  • köha;
  • rinofarüngiit;
  • nägemiskahjustus;
  • juuste väljalangemine;
  • kuiv nahk;
  • valu rinnus;
  • asteenia.

Vastunäidustused

  • ülitundlikkus ravimi ja selle komponentide suhtes.

Ettevaatlik peab olema reproduktiivse vanuse naistel.

Kasutamine raseduse ja imetamise ajal

Ettevaatlik peab olema reproduktiivse vanuse naistel. Sovaldi (Sofosbuvir) kasutamine koos ribaviriini ja alfainterferooniga on rasedus ebasoovitav. Vältige ravimi kasutamist raseduse ja imetamise ajal. Puuduvad andmed ravimi mõju kohta paljunemisele.

Kasutamine lastel

Infusiooni ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel pole kättesaadavad.

Erijuhised

Sofosbuvir'i hind Ameerika Ühendriikides on erinevate allikate järgi ligikaudu 84 000 dollarilt kuni 168 000 dollarini kursuse kohta, Ühendkuningriigis 35 000 dollarit 12-nädalase kursuse jaoks. Septembris 2014 teatas Gilead, et väljastab tootmislubasid 91 arengumaale. Sofosbuviri hinnanguline maksumus Indias või Hiinas on hinnanguliselt 300 USD kursuse kohta.

2015. aasta lõpus valmistab Sofosbuvir ettevalmistusi registreerimiseks Venemaa territooriumil. Tuleks loota selle ravimi välimusele meie turul lähitulevikus. Võib-olla (geneeriliste ravimite levitamise tõttu) on sellel ajahetkel meie patsientidele kättesaadava ravikuuri piisavad kulud, sealhulgas tasuta abiprogrammide kaudu.

Ravim kuulub WHO oluliste ravimite loetellu.

Ravimi koostoime

Kasutamine koos teiste viirusevastaste ravimitega võib olla lubatud ainult siis, kui olemasolevad andmed ületavad võimalikke riske. Ei soovitata ühisannuse sofosbuviiri ja telapreviiri või bocepreviiri vastuvõtmist. Ei soovitata koos ravimitega, mis on soolestiku glükoproteiinide tugevad indutseerijad (rifamütsiin, jahimehed, karbamatsiin ja fenütoiin).

Ravimi Sofosbuvir analoogid

Toimeaine struktuursed analoogid:

  • Viropack (MPI Viropack) (Egiptus);
  • Grateziano (Egiptus);
  • Heptsinaat (India);
  • Hopetaviir (Bangladesh).

Terapeutilise toime analoogid (vahendid kroonilise hepatiit C raviks):

  • Algeron;
  • Alteviir;
  • Alfarona;
  • Asunapreviir;
  • Daclatasvir;
  • Ingaron;
  • Intron A;
  • Lifferon;
  • Ledipasvir;
  • Molixan;
  • Neovir;
  • Pegasys;
  • Peginterferoon;
  • PegIntron;
  • Realdiron;
  • Reaferon EU;
  • Rebetol;
  • Meduni Ribaviriin;
  • Ribamidiil;
  • Roferon A;
  • Sovriad;
  • Ferrovir;
  • Cycloferon.

Sofosbuvir - ametlikud juhised kasutamiseks vene keeles

Ainult hepatoloogide jaoks.

Sofosbuvir (Sofosbuvir) tabletid 400 mg

Sofovir

Rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi

Koostis

Sofosbuvir (Sofosbuvir) tabletid 400 mg

1 õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg sofosbuviiri.

Abiainete loetelu

Tabletid on kaetud kilekate sisaldab järgmisi abiaineid: mikrokristalliline tselluloos, mannitool, naatriumkroskarmelloos, kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat, polüvinüülalkohol, titaandioksiid, polüetüleenglükool / makrogool, talk ja kollane värvaine № 6 keemiliseks ja toiduainete töötlemise / alumiinium lakist kollase päikeseloojangu päikese värvi alus.

Annustamisvorm

Kasutamisnäited

Sofosbuvir (Sofosbuvir) on C-hepatiidi viiruse (HCV) NS5B RNA polümeraasi inhibiitori nukleotiidanaloog. Viirusevastase ravi osana kasutatakse kroonilise hepatiit C (CHC) raviks.

  • Efektiivsus sofosbuvir loodi uuringu ajal osalejatele hepatiit C 1, 2, 3 ja 4 genotüüpi (t. H. patsientidel maksarakuline vähk vastutab Milan kriteeriumid ootab maksasiirikuga või kombinatsioonis HCV infektsiooni / AIDS-1 (vt lõigud "Annustamine ja manustamine" ja "Patsientide erikategooriad").
  • Soofosbuviirravi alustamisel tuleks kaaluda järgmisi punkte:
  • CHC ravis ei soovitata soofosbuviiri monoteraapiat.
  • Ravi kestus ja kestus määratakse sõltuvalt viiruse genotüübist ja patsiendi kategooriast (vt "Annustamine ja manustamine").
  • Ravi efektiivsus sõltub viiruse ja peremehe põhijoontest (vt "Patsientide erikategooriad").

Annustamine ja manustamine. Soovitatav täiskasvanute annus

Soovitatav sofosbuviiri annus on üks 400 mg tablett suu kaudu üks kord päevas, olenemata söögikorda (vt. Kliiniline farmakoloogia).

Kroonilise hepatiit C-iga täiskasvanud patsientidel tuleb sofosbuviiri võtta koos ribaviriini või pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Soovitused kombineeritud ravi kava ja kestuse kohta sofosbuviiriga, vt tabel 1.

Tabel 1. Soovitused HCV monoinfektsiooni ja HCV / HIV-1 kaasvaktsiiniga kombineeritud ravi koos sofosbuviiriga

a. CHC 1 või 4 genotüüpide jaoks soovitatavate annuste kohta vt alfainterferooni kasutamise juhendeid.

b. Ribaviriini annus määratakse sõltuvalt patsiendi kehakaalust (ja

a. See tabel ei ole ammendav.

b. ↓ - kontsentratsiooni langus.

Ravimid kombineerituna sofosbuviiriga ilma kliiniliselt oluliste tagajärgedeta

Lisaks narkootikumide tabelis 3 loetletud, kliinilistes uuringutes hinnati sofosbuvir suhtlemist järgnevatest ravimitest, mis ei nõua annuse korrigeerimisega (vt "Kliiniline farmakoloogia".): Tsüklosporiin, darunavir /: ritonaviir, emtritsitabiini, metadoon, suukaudsete rasestumisvastaste vahendite raltegraviiril rilpiviriin, takroliimus või tenofoviirdisoproksiilfumaraat.

Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed

Sofosbuviir (soofosbuviir) tuleb võtta koos ribaviriiniga või peginterferoon alfa / ribaviriiniga. Alfa-peginterferooni ja ribaviriini võtmisega kaasnevad kõrvaltoimed on toodud kasutusjuhendi asjakohastes lõikudes.

Kuna kliinilised uuringud viidi läbi paljude erinevatel tingimustel, ei saanud selliste uuringute käigus täheldatud kõrvaltoimeid otseselt võrrelda sarnaste sündmuste sagedusega teise ravimi uuringutes. Lisaks ei pruugi need näitajad ka tegelikku olukorda kajastada.

Soofosbuviiri ohutushinnang põhineb kontrollitud ja kontrollimata kliiniliste uuringute kolmanda etapi koondandmetel, milles osales 650 inimest, kes võtsid 12 päeva jooksul samaaegselt kombinatsioonis ribaviriiniga (RBV) sofosbuviiri; 98 inimest, kes võtsid fi fosbuviiri kombinatsioonis ribaviriiniga 16 nädala jooksul; 250 inimest võttis sofosbuviiri kombinatsioonis ribaviriiniga 24 nädala jooksul; 327 inimest, kes võtsid 12 nädala jooksul sofosbuviiri kombinatsioonis peginterferooniga (Peg-IFN) alfa ja ribaviriiniga; 243 patsiendil võttis peginterferooni alfa ja ribaviriini 24 nädala jooksul ja 71 patsiendil platseebot (PBO) 12 nädala jooksul.

Patsientide osakaal, kes pidevalt lõpetasid ravimite võtmise kõrvaltoimete tõttu, oli 4% platseebot saanud patsientidest; 1% patsientidest, kes võtsid 12 päeva jooksul sofosbuviiri kombinatsioonis ribaviriiniga; 2,5 x ULN täheldatud ühelgi osaleja saavas rühmas sofosbuvir, alfa ja ribaviriini 12 nädala jooksul, täheldati 1%, 3% ja 3% patsientidest, keda raviti ribaviriini ja alfapeginterferooniga 24 nädalat sofosbuvir ja ribaviriini 12 nädala jooksul ning sofosbuviir ja ribaviriin 24 nädala jooksul. Kõrgeim bilirubiini tase täheldati esimesel kahel ravinädalal, pärast seda vähenes järk-järgult ja normaliseerus neljandal nädalal pärast ravi. Bilirubiini taseme tõusuga ei kaasnenud transaminaaside taseme tõusu.

Kreatiini kinaas suureneb

Kreatiinkinaasi taset hinnati FISSIONi ja NEUTRINO uuringutes. Individuaalne asümptomaatilise suurenemine kreatiinkinaasi ≥10 x ULN täheldati vähem kui 1%, 1% ja 2% patsientidest, keda raviti ribaviriini ja alfapeginterferooniga 24 nädalat sofosbuvir, alfa ja ribaviriini 12 nädalat ja sofosbuvir ribaviriiniga 12 nädalat.

Lipaasi kõrgus

Individuaalne asümptomaatilise parandada lipaasi> 3 x ULN täheldati vähem kui 1%, 2%, 2% ja 2% patsientidest sofosbuvir, alfa ja ribaviriini 12 nädalat sofosbuvir ja ribaviriiniga 12 nädalat sofosbuvir ja ribaviriini 24 nädala jooksul ja peginterferoon alfa ja ribaviriin vastavalt 24 nädala jooksul.

Kogege registreerimistaotlust pärast registreerimist

Kui sofosbuviiri registreeriti pärast registreerimist, täheldati järgmisi ebasoovitavaid reaktsioone.

Kuna need andmed saadi vabatahtlikkuse alusel kindlaksmääratud suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik reaalselt hinnata nende esinemissagedust või luua põhjuslik seos ravimite kokkupuutega.

Südametegevuse häired. Tõsine sümptomaatilise bradükardia täheldati patsientidel, kes hakkasid võttes sofosbuvir kombinatsioonis teise viirusevastase ravimi vahetu tegutsemise HCV vastu saavatel patsientidel amiodaroon (vt. Jaod "Hoiatused ja ettevaatusabinõud", "Drug interaktsioonide").

ÜLEVAADE

Suurim dokumenteeritud annus oli ühele superfunktsionaalsele sofosbuviiri annusele (1200 mg), mida manustati 59 tervet vabatahtlikku. Selle annuse võtmisel ei täheldatud ootamatuid kõrvaltoimeid ning kõik tuvastatud kõrvaltoimed olid sagedusega ja tõsidusega sarnased platseebo ja sofosbuviiri gruppide patsientidel (400 mg). Kõrgemate annuste manustamise toime ei ole teada.

Sifosbuviirile ei ole spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral tuleb jälgida patsiendi mürgistusnähtude õigeaegset avastamist. Soofosbuviiri üleannustamise ravi hõlmab üldiselt toetavaid meetmeid, sealhulgas elutähtsate tunnuste jälgimist ja patsiendi kliinilist seisundit. 4 tunni pikkune hemodialüüsi seanss aitas kaasa ravimi 18% annuse eemaldamisele.

KLIINILINE FARMAKOLOOGIA

Toimemehhanism

Sofosbuvir on otseselt toimiv viirusevastane ravim, mida kasutatakse võitluses C-hepatiidi viirusega (vt "Mikrobioloogia").

Farmakodünaamika

Mõju EKG näidetele

400 ja 1200 mg manustamist kohandatud QT-intervalli suhtes hinnati randomiseeritud, platseebo- ja aktiivselt kontrollitud (moksifloksatsiini 400 mg) ristlõike QT-uuringu neljast etapist (ühekordne annus), milles osales 59 tervet vabatahtlikku. Kui doos on kolm korda suurem kui soovitatav maksimaalne, ei põhjusta sofosbuviir QT intervalli kliiniliselt olulist suurenemist.

Farmakokineetika

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja patsientidel, kes põevad kroonilist C-hepatiiti, uuriti soofosbuviiri ja GS-331007 (selle peamine metaboliit süsteemsetes vereringes) farmakokineetilisi omadusi. Pärast suukaudset manustamist imendub ravim. Sõltumata annusest, täheldati sofosbuviiri suurimat kontsentratsiooni vereplasmas ligikaudu 0,5-2 tundi pärast ravimi manustamist. GS-331007 maksimaalne kontsentratsioon plasmas täheldati 2-4 tundi pärast ravimi manustamist. Vastavalt tulemustele farmakokineetilise analüüsi andmed populatsiooni patsientidel genotüüpide 1-6 HCV samaaegselt ravitakse ribaviriini (kombinatsioonis pegüleeritud või ilma selleta), keskmine AUC 0-24 väärtuste statsionaarses seisundis oli 969 ng * h / ml (sofosbuvir, 838 osalejat) ja 6790 ng * h / ml (GS-331007, 1695 osalejat). 272 tervel vabatahtlikul, kes võtsid ainult sofosbuviiri, oli AUC0-24 (sofosbuviir) väärtus 60% kõrgem ja AUC0-24 GS-331007 - vastavalt 39% väiksem kui HCV-ga osalejatel. Sofosbuviri ja GS-331007 AUC on peaaegu proportsionaalne annuse suurusega vahemikus 200-1,200 mg.

Võrreldes tühja kõhuga, vähendas sofosbuviiri ühekordne annus standardse suure rasvasisaldusega toiduga sofosbuviiri imendumise kiirust. Soofosbuviiri imendumise täielikkus suurenes ligikaudu 1,8 korda, vähesel määral mõju sofosbuviiri Cmax Cmax-le või AUC0-inf-le. Suure rasvasisaldusega toitumine ei mõjutanud metaboliidi GS-331007 kokkupuudet. Seega ei tohi soofosbuviiri võtta koos toiduga.

Umbes 61-65% sofosbuviirist seondub plasmavalkudega. Seondumisindeks ei sõltu ravimi kontsentratsioonist vahemikus 1-20 μg / ml. GS-331007 seostub inimese plasmavalkudega on minimaalne. Pärast tervete vabatahtlikega 400 mg [14C] -osofosbuviiri ühekordset annust oli vere / plasma plasmasisaldus 14C ligikaudu 0,7.

Sofosbuviir metaboliseerub maksas ulatuslikult, moodustades farmakoloogiliselt aktiivse trifosfaatnukosiidi analoogi (GS-461203). Ainevahetuse aktivatsiooniraja hõlmab järjestikuseks hüdrolüüs karboksüülhappeestri molekuli katepsiin A (Cata) või karboksüülesteraas 1 (CES1) lõhustamine Fosforamidaatrühmade nukleotidsvyazyvayuschim 1 valgu histidiini triaadi (HINT1), millele järgnes fosforüülimise pürimidiinnukleotiidi biosünteesis. Defosforüülimine viib nukleosiidi metaboliidi GS-331007 moodustumiseni, mida ei saa täielikult ümber fosforüülida ja millel puudub aktiivsus HCV vastu in vitro.

Pärast ühekordset suukaudset manustamist 400 mg [14C] -sofosbuvira süsteemse ekspositsiooni sofosbuvir ja GS-331007 oli ligikaudu 4% ja> 90% võrra, mis süsteemse ekspositsiooni derivaadid PS (summa sofosbuvir AUC ja selle metaboliitide korrigeeritud molekulmassiga).

Pärast ühekordset suukaudset 400 mg [14C] -sofosbuviiri suukaudset annust oli radioaktiivse annuse keskmine kliirens üle 92%, millest vastavalt 80%, 14% ja 2,5% eritub vastavalt neerud, sooled ja kopsud. Enamik sofosbuviiri annusest, mis eritub neerude kaudu, oli inaktiivne metaboliit (GS-331007) (78%), samal ajal kui 3,5% eliminatsioonist kui sofosbuviiri. Need andmed näitavad, et GS331007 peamine eliminatsiooni tee on renaalne kliirens. Tavaline T1 / 2 sofosbuviirist ja GS-331007-st on vastavalt 0,4 ja 27 tundi.

Erilised patsiendikategooriad

Vastavalt HCV-ga patsientide populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile ei oma patsiendi rassil sofosbuviiri ja GS-331007 toimet kliiniliselt olulist toimet.

Naiste ja naiste kliiniliselt olulised erinevused sofosbuviri ja GS-331007 farmakokineetikas puuduvad.

Lapsed ei ole sofosvubira farmakokineetikat kindlaks teinud (vt "Patsientide erikategooriad").

Vastavalt HCV-ga patsientide populatsioonide farmakokineetilisele analüüsile ei olnud uuritud vanusevahemikus (19-75 aastat) kliiniliselt olulist mõju sofosbuviiri ja GS-331007 toimele (vt "patsientide erikategooriad").

Neerupuudulikkusega patsiendid

Sofosbuviiri farmakokineetilisi omadusi uuriti patsientidel, kes ei olnud nakatunud HCV-ga, kellel oli nõrk (RSFR ≥ 50 ja 80 ml / min / 1,73 m2), nõrga, mõõduka ja raske neerupuudulikkuse korral oli AUC0-inf-sofosbuviir 61%, 107% ja 171 % rohkem ja GS-331007 - vastavalt 55%, 88% ja 451%. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega osalevad ESRD patsientidel AUC0-inf sofosbuviir ja GS-331007, kui sofosbuviiri võetakse 1 tund enne hemodialüüsi 28% ja 1280% võrra rohkem ning 1 tunni pärast seda protseduuri - 60 % ja 2070% rohkem. Nelja tunni pikkune hemodialüüsi seanss aitas kaasa ligikaudu 18% ravimi annuse eemaldamisele. Nõrk või mõõduka neerupuudulikkuse korral puuduvad sofosvubira annuse korrigeerimise vajadus. Raske neerupuudulikkusega või ESRD-ga patsientidel ei ole sofosbuviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Selles patsiendikategoorias puuduvad annustamissoovitused (vt lõigud "Annustamine ja manustamine" ja "Patsientide erikategooriad").

Maksapuudulikkusega patsiendid

Sefosbuviiri farmakokineetilisi parameetreid uuriti 7-päevases uuringus, milles osalesid mõõduka ja raske maksapuudulikkuse korral HCV-ga patsiendid, kes said 400 mg soofosbuviiri (Child-Pugh'i klassid B ja C). Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega on mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel AUC0-24 sofosbuviiri väärtused vastavalt 126% ja 143% ning AUC0-24 GS-331007 - vastavalt 18% ja 9% võrra. Vastavalt populatsiooni farmakokineetilise analüüsi patsientide HCV, esinemine tsirroosi ei ole kliiniliselt olulist mõju meetme sofosbuvir ja GS-331 007. Mis nõrk, mõõdukas või raske maksapuudulikkusega ühenduseta ( "eriliigid patsientide cm.) Vajadus sofosbuvir annust korrigeerida.

Ravimi koostoimete hindamine

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju sofosbuviiri ja GS-331007 toimele vt tabel 6. Sofosbuviiri toime samaaegselt kasutatavate ravimite toimele, vt tabel 7 (vt "Ravimi koostoimed").

Tabel 6. Ravimi koostoime: sofosbuviiri ja GS-331007 (peamine metaboliit süsteemses vereringes) farmakokineetiliste omaduste muutumisel samaaegselt kasutatavate ravimite manustamisel;

ND - andmed puuduvad / ei kohaldata.

a. Kõik ravimite koostoimeuuringud viidi läbi tervetel vabatahtlikel.

b. Võrdlus tehti vastavalt "ajaloolise kontrolli" uuringu tulemustele.

sisse Vastu võetud ravimi "Atripla" osana.

Raltegraviiri võtmisel ei muutunud sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetilisi omadusi.

Tabel 7. Ravimi koostoimed: sofosbuviiri toime samaaegsete ravimite farmakokineetilistele omadustele

Etinüülöstradiool (0,025, 1 kord päevas)

ND - andmed puuduvad / ei kohaldata.

a. Kõik ravimite koostoimeuuringud viidi läbi tervetel vabatahtlikel.

b. Vastu võetud ravimi "Atripla" osana.

Sofosbuvir ei mõjuta selliste samaaegsete ravimite farmakokineetilisi omadusi, nagu tsüklosporiin, darunaviir / ritonaviir, efavirens, emtritsitabiin, metadoon ja rilpiviriin.

Mikrobioloogia

Sofosbuviir on viiruse replikatsiooniks vajalik C-hepatiidi viiruse NS5B RNA-sõltuva polümeraasi inhibiitor. Sofosbuvir on nukleotiidide eelravim, mis rakusisese ainevahetuse ajal moodustab hormonaalselt aktiivse trifosfaadi (GS-461203), uridiini analoogi, mis sisestatakse HCV RNA-sse, kasutades NS5B polümeraasi ja toimib kett-terminaatorina.

Biokeemilises analüüsis inhibeeris GS-461203 HCV rekombinantse NS5B valgu genotüüpide 1b, 2a, 3a ja 4a polümeraasi aktiivsust IC50 väärtustega vahemikus 0,7 kuni 2,6 uM. GS-461203 ei ole inimese DNA ja RNA polümeraaside ja mitokondriaalse RNA polümeraasi inhibiitor.

HCV replikoni testis EC50 väärtused sofosbuvir vastu täispikka replikoni genotüüpide 1a, 1b, 2a, 3a ja 4a ja 1b kimäärsed replikonidele kodeeriva NS5B genotüübiga 2b, 5a või 6a, varieerusid 0,014-0,11 pM. Keskmine EC50 väärtus vastu sofosbuvir kimäärsed replikonidele kodeeriva NS5B järjestused kliinilistes tüvede oli 0,062 pM Genotüübi 1a (vahemik 0,029-0,128 pM; N = 67), 0,102 pM Genotüübi 1b (vahemik 0,045-0,170 pM; N = 29) Genotüübile 2 (vahemikus 0,014-0,081 uM; N = 15) ja 0,081 uM genotüübile 3a (vahemikus 0,024-0,181 uM; N = 106) genoomiks oli 0,029 μM. Patogeensete viiruste analüüsimisel oli sofosbuviiri EC50 väärtused genotüüpide 1a ja 2a suhtes vastavalt 0,03 ja 0,02 μM. Juuresolekul 40% inimese seerumi puudus mõju meetme sofosbuvir hepatiidi vastu C. Analüüs sofosbuvir kasutamist kombinatsioonis interferooniga alfa- või ribaviriini ei näidanud antagonistlik toime taseme alandamiseks HCV RNA replikoni rakkudes.

Resistentsus rakukultuuris

Paljude genotüüpide (kaasa arvatud 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a) rakukultuuris tuvastati sofosbuviini suhtes vähenenud tundlikkusega replikoonid. Vähendatud vastuvõtlikkus sofosbuviirile oli tingitud NS5B primaarsest mutatsioonist S282T kõigi uuritud genotüüpide replikonides. Genotüüpide 2a, 5 ja 6 replikonides koos mutatsiooniga M289L esines mutatsioon S282T. S282T suunatud mutagenees 8 genotüübi replikonides põhjustas sofosbuviiri suhtes tundlikkuse vähenemise 2-18 korda ja viiruse replikatsiooni aktiivsuse vähenemist 89-99% võrra võrreldes vastava metsiktüüpi viirusega. Biokeemilistes analüüsides näitas genotüüpide 1b, 2a, 3a ja 4a rekombinantne NS5B polümeraas, mis ekspresseeris S282T mutatsiooni, vähenenud tundlikkust GS-461203 suhtes võrreldes vastavate metsikut tüüpi polümeraasidega.

Resistentsus kliinilistes uuringutes

Osana 982 osalejatest, kes võtsid fosbuviiri uuringu 3. faasi, täheldati 224 patsiendil uue põlvkonna (analüüsi lävi 1%) nukleiinhappe sekveneerimisandmete kohaselt järjestuse muutusi NS5B-s võrreldes algtasemega.

Uuringu 3. faasis genotüübiga 3a viirusega patsientidel võetud proovides täheldati võrreldes ravi algusega võrreldes ravi-indutseeritud mutatsioone L159F (n = 6) ja V321 A (n = 5). Mutatsioonide L159F või V321A patsientide tüvedes ei leitud sofosbuviiri fenotüübilise tundlikkuse muutusi. Muutmine S282T, põhjustades resistentsust sofosbuviiri suhtes, uuringu 3. faasis ei määratud ühegi patsiendi puhul sügavamale sekveneerimismeetodile ega populatsiooni järjestusele. Kuid ühes genotüübi 2b viirusega patsientidest täheldati S282T mutatsiooni. 4 nädalat pärast ravi (sofosbuviiri monoteraapia 12 nädala vältel uuringu P7977-0523 [ELECTRON] 2. faasis) seisund halvenes uuesti. Selle patsiendi tüves vähenes tundlikkus sofosbuviiri suhtes keskmiselt 13,5 korda. Sellisel juhul ei määratud S282T mutatsiooni juba 12 nädala möödumisel ravi lõpetamisest sügavamale sekveneerimise meetodile (läviväärtus on 1%).

Uuringus patsientidel maksarakuline vähk ootab maksa siirdamine, võttes sofosbuvir ja ribaviriini 48 nädalat, kusjuures paljud osalejatele genotüübiga 1a ja 2b ja vähene viroloogilise vastuse (tõusu vireemia tase ning kordumise) täheldati L159F mutatsiooni. Pealegi on L159F ja / või C316N mutatsioonide esinemine esialgsel tasemel tingitud vireemia taseme tõusust ja kordumisest paljudel HCV genotüübi 1b patsientidel pärast siirdamist. Peale selle määrati S282R ja L320F mutatsioonid HCV genotüübi 1a patsiendil terve sümmeetrilise järjestusega, osaliselt ravivastusega. Nende nähtuste kliiniline tähtsus ei ole teada.

HCV replikoonid, mis ekspresseerivad sofosbuviiri suhtes resistentsust põhjustava S282T mutatsiooni, olid NS5A inhibiitorite ja ribaviriini suhtes tundlikud. HCV replikoonid, mis ekspresseerisid ribaviriini võtmisega seotud T390I ja F415Y mutatsioone, olid sofosbuviiri suhtes tundlikud. Sofosbuvir säilitas aktiivsuse mutatsioonide vastu, mis olid seotud resistentsusega teiste otsese toimega viirusevastaste ravimitega, millel on erinevad toimemehhanismid, näiteks mittenukleosiidsed NS5B polümeraasi inhibiitorid, NS3 / 4A proteaasi inhibiitorid ja NS5A inhibiitorid.

SÄILITAMINE JA KÄITLEMINE

Hoida kuivas kohas temperatuuril kuni 30 ° C.

  • Välja võetud ainult originaalpakendis.
  • Ärge kasutage, kui anuma kaela kaitsekile on kahjustatud või puudu.

SHELF LIFE

PAKKIMINE

Mahuti pakend: HDPE pudelid sisaldavad 7, 14, 28 ja 84 tk.

Blister: kahepoolne mullpakend alumiiniumfooliumist (7 tabletti)

Sofovir'i valmistatakse Gilead Sciences Ireland UC litsentsi alusel.

HETERO LEBZ LIMITED (ehitus 2)

Kalyanpur (küla), Chakkan Road, Buddy (Tehsil),

Solan (rn), Himanchal Pradesh - 173 205, INDIA

Müügile registreeritud:

HETERO HELSKEAR LTD.

7-2-A2, Hetero Corporation, Industrial Zone

Sofosbuvir (Sofosbuvir)

Sisu

Vene nimi

Ladinakeelne nimetus Sofosbuvir

Keemiline nimetus

propaan-2-üül (2S) [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioksopirimidin-1-üül) -4-fluoro-3-hüdroksü-4-metiloksolan-2-üül ] metoksü-fenoksüfosforüül] amino] propanoaat

Bruto valem

Aine farmakoloogiline rühm Sofosbuvir

Nosioloogiline klassifikatsioon (ICD-10)

Aine omadused Sofosbuvir

C-hepatiidi viiruse RNA-sõltuva NS5B RNA polümeraasi nukleotiidpangenotipiline inhibiitor

Molekulmass on 529,45. Valge või valkjas tahke kristalne aine, mille lahustuvus on ≥ 2 mg / ml vahemikus pH 2-7,7 temperatuuril 37 ° C, vees kergesti lahustuv.

Farmakoloogia

Sofosbuvir on viiruse replikatsiooniks vajalik C-hepatiidi viiruse (HCV) RNA-sõltuva NS5B RNA polümeraasi pangenotüüpne inhibiitor. Sofosbuvir on nukleotiidide eelravim, mis läbib rakusisese ainevahetuse, moodustades farmakoloogiliselt aktiivse uridiin-trifosfaadi analoogi (GS-461203). NS5B polümeraasi kasutamisel võib GS-461203 sisestada HCV RNA ahelasse, mis on konstrueeritud ja toimib kett-terminaatorina. Selle sofosbuviri aktiivse metaboliidi (GS-461203) pärssis HCV genotüüpide 1b, 2a, 3a ja 4a polümeraasi aktiivsus kontsentratsioonides, mis põhjustasid 50% inhibeerimise (IC50), vahemikus 0,7 kuni 2,6 umol. Sofosbuviri aktiivne metaboliit (GS-461203) ei inhibeeri inimese DNA ja RNA polümeraasi ja inimese mitokondriaalse RNA polümeraasi.

HCV replikonide kasutamisel tehtud uuringutes olid efektiivsed kontsentratsiooniväärtused (EC50) sofosbuviri ja HCV genotüüpide 1a, 1b, 2a, 3a ja 4a täispikad replikonid olid 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 ja 0,04 mikromolaari võrra ja ELi väärtused50 Sofosbuvir genotüübi 1b kimäärsete replikonide vastu, mis kannavad genotüüpidest 2b, 5a või 6a NS5B järjestusi, oli 0,014-0,015 umol. ELi keskmine50± standardhälve (SD) sofosbuvir vastu kimäärsed kandvad replikonid järjestused NS5B kliiniliste isolaatide oli (0068 ± 0024) jaoks genotüübiga 1a nmol (0,11 ± 0029) nmol Genotüübi 1b (0035 ± 0018) Genotüübi nmol 2 ja (0,085 ± 0,034) μmol genotüübile 3a. Soofosbuviiri in vitro viirusevastane toime vähem levinud genotüüpide 4, 5 ja 6 suhtes oli sarnane genotüüpide 1, 2 ja 3 suhtes.

Sefosbuviiri viirusevastases aktiivsuses 40% -lise seerumi manulusel olulist muutust ei esinenud.

Rakukultuuris. Vähenenud tundlikkus sofosbuvir seotud primaarse S282T muteerumise NS5B HCV replikoni testitud genotüüpi (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a).

Mutageneesi kinnitas, et S282T mutatsioon replikonina 8 genotüüpide vastutab langus 2-18 korda sofosbuvir tundlikkust ning väheneb võime viiruse replikatsiooni temperatuuril 89-99% võrreldes vastava metsikut tüüpi viirusega. Rekombinantne NS5B polümeraasi genotüüpide 1b, 2a, 3a ja 4a väljendades asenduse S282T, esines vähenenud tundlikkus aktiivse metaboliidi sofosbuvir (GS-461 203), võrreldes metsiktüüpi polümeraasid.

Kliinilistes uuringutes. Neist 991 patsienti, kellele manustati sofosbuvir kliinilistes katsetes, 226 patsienti analüüsimiseks valiti resistentsuse tõttu viroloogiline ebaõnnestumine või varase katkestamist uuringuravim ja kontsentratsioon HCV RNA> 1000 IU / ml. NS5B järjestuse muutusi võrreldes algväärtusega hinnati 225-l 226-st patsiendist, neist 221-st saanud sügav järjestusandmed (analüüsi künnis 1%). Mõlemal patsiendil ei leitud sofosbuviiri suhtes resistentsust põhjustavat S282T mutatsiooni kas sünergilise sekveneerimise meetodi või populatsiooni järjestuse abil. S582T mutatsioon NS5B-s tuvastati ühel patsiendil, kes sai sofosbuviiri monoteraapiat. S282T mutatsioon tagastati metsiktüübile järgneva 8 nädala ja 12 nädala jooksul pärast ravi katkestamist sügava sekveneerimise abil.

Kaks NS5B, L159F ja V321A mutatsiooni määrati mitmete HCV genotüübi 3 patsientide proovides, mis olid taastumisperioodi jooksul pärast ravi katkestamist kliinilistes uuringutes. Selliste mutatsioonidega patsientide isolaatides fofosbuviiri või ribaviriini fenotüübilise tundlikkuse muutusi ei leitud. Lisaks sellele määrati mutatsioonid S282R ja L320F sügavale sekveneerimisele ravi ajal patsiendil, kellel oli osaline ravivastus enne siirdamist. Nende andmete kliiniline tähtsus ei ole teada.

Algse HCV polümorfismi mõju ravi efektiivsusele. Alguliste polümorfismide mõju analüüsimisele ravi tulemuste suhtes ei täheldatud statistiliselt olulist seost HCV NS5B varianti (S282T mutatsioon) ja ravi efektiivsuse vahel.

Ristresistentsus. HCV replikoni väljendades mutatsioon S282T, vastutab resistentsust sofosbuvir olid täielikult vastuvõtlik teiste ravimiklasside raviks C-hepatiidiga sofosbuvir jaotamata aktiivsuse viiruste mutatsioonidega L159F ja L320F geeni polümeraasi NS5B seostatakse resistentsus teiste nukleosiidi inhibiitoritega. Sofosbuvir säilitas täielikult oma aktiivsuse mutatsioonide suhtes, mis olid seotud resistentsusega teiste otsest toimivate viirusevastaste ravimitega, millel on erinevad toimemehhanismid, näiteks NS5B polümeraasi mittenukleosiidi inhibiitorid, NS3 proteaasi inhibiitorid ja NS5A inhibiitorid.

Soofosbuviiri efektiivsust hinnati viiel uuringul, milles osales 1568 19 kuni 77 aastast kroonilist C-hepatiiti (CHC) vanuses 19-99 aastast genotüübi viiruste 1 kuni 6 põhjustatud patsienti.
Lapsed Soofosbuviiri kasutamise efektiivsust ja ohutust lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole kindlaks tehtud. Andmeid pole saadaval.

Sofosbuvir on nukleotiidne aine, mis aktiveerub intensiivse metabolismi käigus. Hepatotsüütides moodustunud aktiivset metaboliiti ei leidu vereplasmas. Peamine (> 90%) metaboliit GS-331007 on inaktiivne.

Imemine Pärast suukaudset manustamist imendub sofosbuviir kiiresti ja selle Cmax vereplasmas saavutati 0,5... 2 tunni jooksul, sõltumata kasutatud annuse suurusest. Koosmax inaktiivne metaboliit (GS-331007) vereplasmas saavutati 2... 4 tundi pärast sofosbuviiri võtmist. Vastavalt HCV genotüüpide 1-6 farmakokineetiliste andmete populatsioonipõhise analüüsi tulemustele on AUC väärtused 0-24 sofosbuviir ja inaktiivne metaboliit (GS-331007) tasakaalus olekus olid vastavalt 1010 ja 7200 ng · h / ml. Võrreldes tervete AUC vabatahtlikega 0-24 sofosbuviir ja inaktiivne metaboliit (GS-331007) olid kroonilise C-hepatiidiga patsientidel vastavalt 57% ja 39% madalamad.

Ühekordne sofosbuviiri annus standardse suure rasvasisaldusega toiduga vähendas sofosbuviiri imendumise kiirust. Soofosbuviiri imendumise täielikkus suurenes ligikaudu 1,8 korda, kergelt C-lemax. Suure rasvasisaldusega toiduga toitmine ei mõjutanud mitteaktiivse metaboliidi (GS-331007) kokkupuudet.

Levitamine Sofosbuvir ole substraat maksa transportijad, sealhulgas transpordivad orgaaniliste anioonide transpordi polüpeptiidi (OATR) 1 1 1 või 3. Puutuvad aktiivse sekretsiooni neerutuubulitesse, inaktiivseks metaboliidiks (GS-331007) ei ole substraadiks ega inhibiitor neeru- konveieril sealhulgas kandjaid orgaanilised anioonid (OAT) 1 või 3 või orgaanilised katioonid (OCT) 2, mitut ravimit resistentsed valgud (MRP2), P-gp, rinnavähipiisavastased proteiinid (BCRP) või MATE1 kandjavalk.

Umbes 85% fosbuviiri seondub inimese plasmavalkudega (ex vivo andmed) ja sidumine ei sõltu selle kontsentratsioonist vahemikus 1-20 μg / ml. Inaktiivne metaboliit (GS-331007) seondub inimese plasmavalkudega minimaalselt. Kui tervetel vabatahtlikel on 400 mg 14 C-sofosbuviiri ühekordne annus, on radioaktiivsuse suhe 14 C-ni veres / plasmas ligikaudu 0,7.

Ainevahetus. Fososbiiriin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult, moodustades farmakoloogiliselt aktiivse nukleosiidi (uridiini) trifosfaadi analoogi (GS-461203). Ainevahetuse aktivatsiooniraja hõlmab järjestikuseks hüdrolüüs katepsiin Molekul või karboksüülesteraas 1 lõhustamine Fosforamidaatrühmade nukleotidsvyazyvayuschim 1 valgu histidiini triaadi (HINT1), millele järgnes fosforüülimise pürimidiinnukleotiidi biosünteesis. Defosforüülimine viib nukleosiidi mitteaktiivse (> 90%) metaboliidi moodustumiseni, mida ei saa täielikult ümber fosforüülida ja millel ei ole HCV vastast toimet in vitro. Sofosubvir ja inaktiivse metaboliidi (GS-331007) on kumbki substraatide ega inhibiitorid UGT1A1 või isoensüümi CYP3A4, CYP1A 2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

Pärast ühekordset suukaudset manustamist 400 mg 14C-sofosbuvir süsteemse ekspositsiooni sofosbuvir ja mitteaktiivsete metaboliitide (GS-331007) oli ligikaudu 4 ja> 90% antud süsteemse ekspositsiooni materjali seostatakse ravimi (summa AUC sofosbuvir ja selle metaboliitide korrigeeritud molekulmassiga).

Järeldus. Pärast ühekordset suu kaudu manustatava 400 mg 14 C-sofosbuviiri manustamist oli radioaktiivse annuse keskmine kliirens üle 92%, millest vastavalt 80, 14 ja 2,5% eritub vastavalt neerud, sooled ja kopsud. Enamik sofosbuviiri annusest, mis eritub neerude kaudu, oli inaktiivne metaboliit (GS-331007) (78%), samas kui 3,5% saadi sofosbuviirina. Need andmed näitavad, et peamiselt aktiivse sekretsiooniga inaktiivse metaboliidi (GS-331007) eliminatsiooni peamine rada on renaalne kliirens. Keskmine t1/2 Sofosbuviir ja inaktiivne metaboliit (GS-331007) on vastavalt 0,4 ja 27 tundi.

On kindlaks tehtud, et sofosbuviiri tühja kõhuga manustamisel annustes 200-400 mg, on sofosbuviiri ja inaktiivse metaboliidi (GS-331007) AUC peaaegu proportsionaalne annusega.

Erilised patsiendigrupid

Lapsed Soofosbuviiri ja inaktiivse metaboliidi (GS-331007) farmakokineetilised parameetrid lastel ei ole kindlaks tehtud.

Eakad patsiendid. Kroonilise C-hepatiidiga patsientidel näidati, et vanuses 19 kuni 75 aastat vanust kliiniliselt olulist toimet sofosbuviiri ja inaktiivse metaboliidi (GS-331007) suhtes ei esinenud. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse määr 65-aastastel ja vanematel patsientidel ja noortel patsientidel sarnane.

Sugu ja rass. Puuduvad kliiniliselt olulised erinevused soofosbuviiri ja inaktiivse metaboliidi farmakokineetiliste parameetrite vahel sõltuvalt patsiendi soost ja rassist.

Neerupuudulikkus. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (Cl kreatiniini> 80 ml / min) patsientidel, kes ei ole nakatunud HCV-ga, kerge, mõõdukas ja raske neerupuudulikkuse AUC 0 - inf Sofosbuviir oli kõrgem vastavalt 61, 107 ja 171% ning AUC 0 - inf inaktiivne metaboliit (GS-331007) - vastavalt 55, 88 ja 451%. Kroonilise neeruhaigusega patsientidel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga AUC-ga 0 - inf sofosbuviir oli 28% kõrgem, kui sofosbuviir võeti 1 tund enne hemodialüüsi seanssi ja 60% võrra kõrgem, kui soofosbuviir võeti 1 tund pärast hemodialüüsi seanssi. AUC 0 - inf kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel oli inaktiivne metaboliit (GS-331007) usaldusväärselt kindlaks määramata. Kuid andmed näitavad, et kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel esineb neopatomeetrilise ekspositsiooni (GS-331007) vähemalt 10- ja 20-kordne tõus sofosbuviiri võtmisel 1 tund enne hemodialüüsi seanssi või 1 tund pärast hemodialüüsi seanssi võrreldes normaalse funktsiooniga patsientidega neerud.

Peamine mitteaktiivne metaboliit (GS-331007) saab hemodialüüsi abil tõhusalt eemaldada (kliirens on umbes 53%). Pärast 4-tunnise hemodialüüsi seanssi eritub ligikaudu 18% aktsepteeritud annusest. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid ei pea annust muutma. Raske neerupuudulikkusega ja lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel ei ole sofosbuviiri ohutust hinnatud (vt. Vastunäidustused).

Maksapuudulikkus. Võrreldes normaalse maksafunktsiooni AUC-ga patsientidel 0-24 mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega patsientidel oli sofosbuviir 126 ja 143% kõrgem, AUC 0-24 inaktiivne metaboliit (GS-331007) - vastavalt 18 ja 9%. Kroonilise hepatiit C patsientide farmakokineetiliste andmete populatsioonipõhine analüüs näitas, et tsirroosil ei olnud kliiniliselt olulist mõju sofosbuviiri ja inaktiivse metaboliidi (GS-331007) ekspositsioonile. Kerge, mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole soovitatav sofosbuviiri annust muuta.

Farmakokineetika / farmakodünaamika suhe. Näidati, et kiire viroloogilise ravivastuse ravi efektiivsus korreleerub sofosbuviiri ja inaktiivse metaboliidi (GS-331007) kokkupuute ulatusega. Kuid ükski neist parameetritest ei ole terapeutilise annuse 400 mg manustamisel oluline efektiivsuse hindamise asendusmärk (CB012).

Südame elektrofüsioloogia. QF-intervalliga sofosbuviiri efektiivsust annuses 400 ja 1200 mg (3 korda suurem kui soovituslik) hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga ja aktiivse kontrolliga (moksifloksatsiini 400 mg) 4-astmeline ristlõike kliiniline uuring, milles osales 59 tervet isikut. Kui soovitatav maksimaalne annus ületab 3 korda, ei mõjutanud sofosbuviir QT-intervalli pikenemist kliiniliselt oluliselt.

Imendumine. Soofosbuviiri ja selle pidevalt tsirkuleeriva metaboliidi (GS-331007) farmakokineetilisi omadusi hinnati tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja patsientidel, kellel oli krooniline hepatiit C. Pärast sofosbuviiri C suukaudset manustamistmax saavutatakse ligikaudu 0,5-2 tundi, olenemata annusest. Cmax GS-331007 täheldati pärast manustamist vahemikus 2-4 tundi. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi järgi said HCV genotüübi 1-6 patsientidel, kes said ribaviriini (koos peginterferooniga või ilma), geomeetrilised keskmised tasakaalu astme AUC 0-24 oli vastavalt fosbuviirile ja GS-331007 (N = 1695) 969 (N = 838) ja 6790 ng · h / ml. Võrreldes tervete vabatahtlikega, kes said sofosbuviiri monoteraapiana (N = 272), oli HCV nakatunud patsientidel AUC 0-24 sofosbuviir oli 60% suurem ja AUC 0-24 GS-331007 on vastavalt 39% madalam. Sofosbuviiri ja GS-331007 AUC väärtused on ligikaudu proportsionaalsed annusega vahemikus 200... 1200 mg.

Toidu mõju. Ühe annuse kasutamine sofosbuviiri samaaegsel kasutamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei mõjutanud oluliselt Cmax ja AUC 0 - inf sofosbuviir. Kokkupuude GS-331007 ei sõltu rasvase toiduga. Seega võib sofosbuviiri kasutada olenemata söögist.

Levitamine Ligikaudu 61-65% sofosbuviirist seostub inimese plasmavalkudega ja see seos ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 1-20 μg / ml. GS-331007 seondumine inimese plasmavalkudega oli minimaalne. Pärast ühekordset 400 mg 14 C-sofosbuviiri manustamist tervetele vabatahtlikele oli 14 C-sofosbuviiri plasma ja vere suhe radioaktiivse märgistusega ligikaudu 0,7.

Ainevahetus. Sofosbuvir metaboliseeritakse maksas ulatuslikult, et moodustada farmakoloogiliselt aktiivne trifosfaat nukleosiidi analoog GS-461203. Metaboolse aktiveerimise rada sisaldab järjestikuseks hüdrolüüs esterfragment karboksüülrühma, mida katalüüsib katepsiin A või inimese karboksüülesteraas lõhustamine Fosforamidaatrühmade nukleotidsvyazyvayuschim 1 valgu histidiini triaadi (HINT1) koos järgneva fosforüülimise pürimidiinnukleotiidi biosünteesi rajas. Defosforüülimine viib nukleosiidi metaboliidi GS-331007 moodustumiseni, mida ei saa tõhusalt refosforüülida ja HCV in vitro inaktiivne.

Pärast ühekordset kohaldamise 400 mg 14C-sofosbuvir süsteemse ekspositsiooni (korrigeeritud suurima molekulmassiga sofosbuvir ja kõik selle metaboliitide väärtustada AUC) sofosbuvir ja GS-331007 oli ligikaudu 4 ja> 90% radioaktiivsusest kõigi metaboliitide ja muutmata sofosbuvir.

Elimineerimine Pärast 400 mg 14 C-sofosbuviiri ühekordse annuse manustamist oli keskmine annuse taaskasutamine> 92%, sh. uriinis on väljaheited ja väljahingatav õhk vastavalt ligikaudu 80, 14 ja 2,5%. Uriinis tuvastatud annuse peamine osa oli GS-331007 (78%), samas kui fosbuviiri sisaldus muutumatuna oli 3,5%. Need andmed näitavad, et GS-331007 peamine eliminatsiooni tee on renaalne kliirens. Keskmise terminali T1/2 sofosbuviir ja GS-331007 olid vastavalt 0,4 ja 27 tundi.

Erilised patsiendigrupid

Rass Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt ei olnud konkreetse rassi kuuluvatel HCV-ga nakatunud isikutel märkimisväärne kliiniline mõju sofosbuviiri ja GS-331007 ekspositsioonile.

Paul Mefosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetikat meessoost ja naistel kliiniliselt olulisi erinevusi ei leitud.

Lapsed Soofosbuviiri farmakokineetika lastel ei ole kindlaks tehtud.

Eakad patsiendid. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi järgi ei leitud HCV-ga nakatunud 19-75 aasta vanuste isikute seas fosbuviiri ja GS-331007 ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi.

Neerupuudulikkus. Farmakokineetika sofosbuvir patsientidel uuritud ei HCV-ga nakatunud, kerge (GFR 50 2) mõõdukas (GFR 30 2), raske (GFR 2) ja terminali (vajavad hemodialüüsi) lõppjärgus neerupuudulikkuse ühekordsel manustamisel 400 mg sofosbuvir. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (GFR> 80 ml / min / 1,73 m 2) patsientidel, oli AUC 0 - inf kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega isikutel oli sofosbuviir 61, 107 ja 171% kõrgem ning AUC 0 - inf GS-331007 - vastavalt 55, 88 ja 451%. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega, oli AUC 0 - inf sofosbuviir ja GS-331007 olid 28 ja 1280% kõrgemad, kui nad võeti üks tund enne hemodialüüsi, ja 60 ja 2070% võrra kõrgemad, kui neid manustati üks tund pärast hemodialüüsi. 4 tunni pikkune hemodialüüsi seanss eemaldas ligikaudu 18% kasutatud annusest. Pahal või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Sofosbuviiri ohutus neerupuudulikkuse raskekujulise või lõppfaasi põdevatel patsientidel ei ole tõestatud ning nendele patsientide rühmadele soovitusi annustamise kohta ei ole.

Maksapuudulikkus. Mõõduka ja raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass B ja C) HCV-infektsiooniga patsientidel uuriti soofosbuviiri farmakokineetikat pärast 7-päevast kasutamist 400 mg annuse manustamisel. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega, on AUC 0-24 Sofosbuviir oli mõõduka ja raske maksapuudulikkuse korral vastavalt 126 ja 143% kõrgem, GS-331007 puhul oli see indikaator vastavalt 18 ja 9% kõrgem. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt ei avaldanud tsirroos HCV-ga nakatunud isikutel kliiniliselt olulist mõju sofosbuviiri ja GS-331007 ekspositsioonile. Kerge, mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientidel ei soovitata sofosbuviiri annust kohandada.

Aine nimetus Sofosbuvir

Kroonilise hepatiit C ravi täiskasvanud patsientidel koos teiste ravimitega.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus sofosbuvir, rasedus, lapsed kuni 18 aastat (efektiivsus ja ohutus ei ole tõestatud), neerupuudulikkus, äge (Cl kreatiniini 1 (12-nädalases N = 650), sofosbuvir ribaviriini 1 (24. nädalal, N = 250) peginterferoon alfa + ribaviriin 2 (24 nädalat, N = 243) ja sofosbuviir + peginterferoon alfa + ribaviriin 1 (12 nädalat, N = 327)

Suurenenud väsimus: 24, 38, 30, 55 ja 59%.

Peavalu: 20, 24, 30, 44 ja 36%.

Iiveldus: 18, 22, 13, 29 ja 34%.

Unetus: 4, 15, 16, 29 ja 25%.

Sügelemine: 8, 11, 27, 17 ja 17%.

Aneemia: 0, 10, 6, 12 ja 21%.

Asteenia: 3, 6, 21, 3 ja 5%.

Lööve: 8, 8, 9, 18 ja 18%.

Söögiisu vähenemine: 10, 6, 6, 18 ja 18%.

Külmavärinad: 1, 2, 2, 18 ja 17%.

Gripilaadne sündroom: 3, 3, 6, 18 ja 16%.

Palavik: 0, 4, 4, 14 ja 18%.

Kõhulahtisus: 6, 9, 12, 17 ja 12%.

Neutropeenia: 0, 1 Patsiendid said ribaviriini annust kehakaalu järgi (1000 mg päevas kehakaalu kohta). 2 Patsientidel manustati ribaviriini 800 mg / päevas, hoolimata kehakaalust.

Soofosbuviiri kasutavatel rühmadel olid 1. jaotise raskusastmega enamus eespool loetletud kõrvaltoimetest, välja arvatud aneemia ja neutropeenia.

Kõrvaltoimete märkida kliinilistes katsetes sagedusega 1 (12-nädalases N = 647), sofosbuvir ribaviriini 1 (24. nädalal, N = 250), alfa ja ribaviriini 2 (24. nädalal, N = 242) ja sofosbuvir + alfapeginterferoon + ribaviriin 1 (12 nädalat, N = 327).

Hb 9 / l - 1, 9 / l - 0,9 / l - 3, 9 / l - 0, 0, 0, 0 ja 0%.

1 Patsiendid said kehakaalu järgi korrigeeritud ribaviriini annust (1000 mg päevas kehakaalu kohta). Patsiendid said ribaviriini 800 mg / päevas, sõltumata kehakaalust.

Suurenenud bilirubiini kontsentratsioon

Kontsentratsiooni tõstmiseks kogubilirubiini> 2,5 x ULN täheldatud ühelgi osaleja saavas rühmas sofosbuvir + alfa ja ribaviriini 12 nädala jooksul, täheldati 1, 3 ja 3% osalejatest ravitud rühmades ja alfapeginterferooniga ribaviriini 24 nädala jooksul, sofosbuviir + ribaviriin 12 nädala jooksul ja sofosbuviir + ribaviriin vastavalt 24 nädala jooksul. Bilirubiini tase saavutati maksimaalselt esimese 1-2 ravinädala jooksul ja seejärel vähenes ja taastati esialgsele väärtusele 4. nädala jooksul pärast ravi katkestamist. Bilirubiini kontsentratsiooni suurenemine ei olnud seotud transaminaaside taseme tõusuga.

Kreatiini kinaasi kontsentratsioon suureneb

Kreatiinkinaasi tasemeid hinnati FISSION'i ja NEUTRINO kliinilistes uuringutes. Kreatiinkinaasi asümptomaatiline tõus ≥ 10 × VGN-i üksikjuhtudel täheldati vähem kui 1-l; 1 ja 2% ravitud rühmades ribaviriini ja alfapeginterferooniga 24 nädalat, sofosbuvir + alfa ja ribaviriini 12 nädalat ja sofosbuvir + ribaviriin 12 nädalat.

Lipaasi kõrgus

Liiaasi taseme asümptomaatiline tõus> 3 × VGN täheldati üksikjuhtudel vähem kui 1; 2; 2 ja 2% osalejatest saavate rühmade sofosbuvir + alfa ja ribaviriini 12 nädalat, sofosbuvir + ribaviriin 12 nädalat, sofosbuvir + ribaviriin 24 nädalat ja alfa ja ribaviriini 24 nädalat.

HCV ja HIV-1 kaasinfektsiooniga patsiendid

Sofosbuviiri kasutati kombinatsioonis ribaviriiniga 223 HCV ja HIV-1 kaasinfektsiooniga patsiendil. Kaasinfektsiooniga patsientidel oli sofosbuviiri ohutusprofiil sarnane sellega, mida täheldati ainult HCV-ga nakatunud patsientidel. 30 patsiendil 32-st (94% -l) patsiendist, kes said atasanaviiri retroviiruste vastase ravi osana, suurenes üldise bilirubiini kontsentratsioon (raskusaste 3 või 4). Ükski neist patsientidest ei olnud transaminaaside taseme samaaegne suurenemine. Osalenud patsientidest ei ole saanud atasanaviir, suurenenud kogubilirubiini kontsentratsiooni kuni 3. või 4. raskusaste täheldati 2 (1,5%) patsienti, kes olid sarnased sagedust täheldatud kõrvaltoimeid kolmanda etapi kliinilise uuringu kombineeritud sofosbuviir + ribaviriin ainult HCV-ga nakatunud patsientidel.

Pärast seda, kui meditsiinilistel eesmärkidel sofosbuviiri lahus võeti, leiti järgmised kõrvaltoimed. Kuna need andmed saadi vabatahtlikkuse alusel kindlaksmääratud suurusega populatsioonist, ei ole alati võimalik reaalselt hinnata nende esinemissagedust või luua põhjuslik seos ravimite kokkupuutega.

Südamehaigused. Amiodarooni, mida alustati sofosbuvir kombinatsioonis teiste viirusevastaste ainetega HCV raviks otsene tegevus oli Tugeva sümptomaatilise bradükardia (vt. "Ettevaatusabinõud" ja "Interaktsioonid").

Koostoimimine

Sofosbuvir on kandja P-gp ja BCRP substraat, samas kui selle inaktiivne metaboliit (GS-331007) ei ole. PS - võimas indutseerijad P-gp sooltes (näiteks rifampitsiin, naistepuna, karbamasepiini ja fenütoiini) - võib vähendada plasmakontsentratsiooni sofosbuvir, mille tulemusena väheneb Ravitoime, mistõttu nad ei tohi kasutada samaaegselt sofosbuvir (vt "Contra" ja "meetmete abil. ettevaatusabinõud "). Ühistaotluse koos sofosbuvir PS, mis on ensüümi P-gp ja / või BCRP, võib suurendada kontsentratsiooni plasmas sofosbuvir ilma samaaegse kontsentratsiooni suurenemist mitteaktiivsete metaboliitide (GS-331007). Seega võib soofosbuviiri kasutada samaaegselt P-gp ja / või BCRP inhibiitoritega.

Sofosbuviir ja inaktiivne metaboliit (GS-331007) ei ole P-gp ja BCRP inhibiitorid, seetõttu ei oodata selliste kandjate substraatide ekspositsiooni suurenemist.

Soofosbuviiri metabolismi intratsellulaarne aktivatsioon on vahendatud madala afiinsusega ja kõrge aktiivsusega hüdrolaasiga, samuti nukleotiidi fosforüülimisega, mida teiste ravimite kombineeritud kasutamisel praktiliselt puudub.

Allpool on toodud teave sofosbuviiri ja samaaegselt kasutatavate ravimite koostoimete kohta ravimitega (juhtumid, kus 90% CI-d korrigeerivad keskmisi geomeetrilisi keskmisi väärtusi, mis on arvutatud madalaima ruutu keskmise (GLSM) meetodiga AUC, Cmax ja Cmin ei muutunud, ei suurenenud ega vähenenud võrreldes eelnevalt kindlaksmääratud ekvivalentsuse piiridega). Kaasatud ravimite nimekiri on puudulik.

Hinnanguliselt hinnati sofosbuviiriga või ilma nendeta kasutatavate samaaegsete ravimite farmakokineetika parameetrite keskmist suhet (90% CI) ja samaaegselt kasutatud ravimite keskmist suhtena sofosbuviiri ja GS-331007 farmakokineetika parameetrite vahel. Mõju puudub - 1.

Kõik koostoimeuuringud viidi läbi tervetel vabatahtlikel.

Modafiniil (analeptikum): koostoimeid ei ole uuritud. Arvatakse, et sofosbuviri ja GS-331007 on vähendatud. Võib-olla vähenenud sofosbuviiri terapeutiline efektiivsus. Selline kombineeritud kasutamine ei ole soovitatav.

Amiodaroon (antiarütmiline aine): koostoimeid ei ole uuritud. Amiodarooni kasutamine on lubatud ainult alternatiivsete ravivõimaluste puudumisel. Amiodarooni ja sofosbuviiri ja daklatsavi kombinatsiooni kombinatsiooni kasutamisel on eriti soovitatav hoolikas jälgimine (vt "kõrvaltoimed" ja "Ettevaatusabinõud").

Karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, okskarbasepiin (antikonvulsandid): koostoimet ei ole uuritud. Arvatakse, et sofosbuviri ja GS-331007 on vähendatud. Võibolla sofosbuviiri terapeutilise efektiivsuse vähenemine, kui seda kasutatakse koos karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaaliga või okskarbasepiiniga. Sofasbuvir'i ei tohi kasutada koos karbamasepiini, fenütoiini, fenobarbitaali või okskarbasepiiniga, võimsate P-gp indutseerijatega sooles.

Rifabutiin, rifampitsiin, rifapentiin (ansamütsiinid): koostoimet ei ole uuritud. Arvatakse, et sofosbuviri ja GS-331007 on vähendatud. Võibolla sofosbuviiri terapeutilise efektiivsuse vähenemine, kui seda kasutatakse koos rifabutiini või rifapentiiniga. Selline kombineeritud kasutamine ei ole soovitatav. Sofasbuvir'i ei tohi kasutada koos rifampitsiiniga, mis on soole peamine P-gp indutseerija.

Hypericum perforatum: Hypericum perforatum: koostoimet ei ole uuritud. Arvatakse, et sofosbuviri ja GS-331007 on vähendatud. Ärge kasutage sofosbuviiri samaaegselt naistepuna sisalduvaid ravimeid, mis on soole peamine P-gp indutseerija.

Boseprevir, telapreviir (HCV proteaasi inhibiitorid): koostoimeid ei ole uuritud. Eeldatakse, et sofosbuviiri kontsentratsioon suureneb koos telapreviiriga. Puudub kavatsus muuta sofosbuviiri kontsentratsiooni koos bocepreviiriga ja muuta GS-31007 kontsentratsiooni, kui seda kasutatakse koos telapreviiri või bocepreviiriga. Puuduvad andmed sofosbuviini ja bocepreviiri või telapreviiri vahelise ravimi koostoime kohta.

Metadoon (narkootiline valuvaigisti), säilitusravi 30 kuni 130 mg / päevas (samaväärsuse piirmäär 70-143%). Kombineeritud sofosbuviiri kasutamine koos metadooni annusega ei ole sofosbuviiri või metadooni kohandamine vajalik.

- R-metadoon. Muutusteta Cmax - 0,99 (0,85; 1,16), AUC-1,01 (0,85; 1,21), Cmin - 0,94 (0,77; 1,14).

- S-metadoon. Muutusteta Cmax - 0,95 (0,79; 1,13), AUC-0,95 (0,77; 1,17), Cmin - 0,95 (0,74; 1,22).

- Sofosbuvir (võrdlus põhineb varasematel kontrollidel). Vähenda Cmax - 0,95 (0,68; 1,33), AUC-1.3 (1; 1,69), C-i suureneminemin - andmed puuduvad.

- GS-331007 (võrdlus põhineb varasematel kontrollidel). Vähenda Cmax - 0,73 (0,65; 0,83), muudatused puuduvad, AUC-1,04 (0,89; 1,22), Cmin - andmed puuduvad.

Immunosupressandid (bioekvivalentsuse piir 80-125%)

Tsüklosporiin, ühekordne annus 600 mg. Kombineeritud sofosbuviiri tsüklosporiini annuse kohandamine sofosbuviiri või tsüklosporiini ei ole vajalik.

- Tsüklosporiin. Muutusteta Cmax - 1,06 (0,94; 1,18), AUC-0,98 (0,85; 1,14), Cmin - andmed puuduvad.

- Sofosbuvir. Suurenda Cmax - 2,54 (1,87; 3,45), AUC suurenemine - 4,53 (3,26; 6,3), Cmin - andmed puuduvad.

- GS-331007. Vähenda Cmax - 0,6 (0,53; 0,69), muudatused puuduvad, AUC-1,04 (0,9; 1,2), Cmin - andmed puuduvad.

Takroliimus, ühekordne annus 5 mg. Kombineeritud sofosbuviiriga takroliimuse annuse kohandamine sofosbuviiri või takroliimuse vahel ei ole vajalik.

- Takroliimus. Vähenda Cmax - 0,73 (0,59; 0,9), ei muutu AUC-1,09 (0,84; 1,4), Cmin - andmed puuduvad.

- Sofosbuvir. Vähenda Cmax - 0,97 (0,65; 1,43), AUC-1,13 (0,81; 1,57), C-i suureneminemin - andmed puuduvad.

- GS-331007. Muutusteta Cmax - 0,97 (0,83; 1,14), muutusi pole AUC-1 (0,87; 1,13), Cmin - andmed puuduvad.

Viirusevastased ravimid HIV-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (samaväärsuse piirang 70-143%) raviks.

Efavirens, 600 mg 1 kord päevas (ravimina Atripla). Kombineeritud sofosbuviiri efavirensiumi manustamisel ei ole vaja soofosbuviiri või efavirensi annust korrigeerida.

- Efavirens. Muutusteta Cmax - 0,95 (0,85; 1,06), AUC - 0,96 (0,91; 1,03), Cmin - 0,96 (0,93; 0,98).

- Sofosbuvir. Vähenda Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), AUC muutused - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - andmed puuduvad.

- GS-331007. Vähenda Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), muutusi ei muutu - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - andmed puuduvad.

Emtritsitabiin, 200 mg üks kord päevas. Kui sofosbuviiri kombineeritud kasutamine koos emtritsitabiini annuse kohandamisega sofosbuviiri või emtritsitabiini ei ole vajalik.

- Emtritsitabiin. Muutusteta Cmax - 0,97 (0,88; 1,07), AUC-0,99 (0,94; 1,05), Cmin - 1,04 (0,98; 1,11).

- Sofosbuvir. Vähenda Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), AUC muutused - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - andmed puuduvad.

- GS-331007. Vähenda Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), muutusi ei muutu - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - andmed puuduvad.

Tenofoviir, 300 mg 1 kord päevas. Kombinatsioonis soofosbuviiriga tenofoviiri annuse kohandamine sofosbuviiri või tenofoviiri ei ole vajalik.

- Tenofoviir Suurenda Cmax - 1,25 (1,08; 1,45), AUC muutused - 0,98 (0,91; 1,05), Cmin - 0,99 (0,91; 1,07).

- Sofosbuvir. Vähenda Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), AUC muutused - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - andmed puuduvad.

- GS-331007. Vähenda Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), muutusi ei muutu - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - andmed puuduvad.

Rilpiviriin, 25 mg üks kord päevas. Kombineeritud koos sofosbuviiri rilpiviriiniga ei ole sofosbuviiri või rilpiviriini annust vaja kohandada.

- Rilpiviriin. Muutusteta Cmax - 1,05 (0,97; 1,15), AUC-1,06 (1,02; 1,09), Cmin - 0,99 (0,94; 1,04).

- Sofosbuvir. Suurenda Cmax - 1,21 (0,9; 1,62), muutusi ei muutunud - AUC-1,09 (0,94; 1,27), Cmin - andmed puuduvad.

- GS-331007. Muutusteta Cmax - 1,06 (0,99; 1,14), AUC-1,01 (0,97; 1,04); Cmin - andmed puuduvad.

Viirusevastased ravimid HIV-HIV proteaasi inhibiitorite raviks (samaväärsuse piirmäär 70-143%)

Darunaviir, ritonaviiriga võimendatud, 800/100 mg 1 kord päevas. Kombineeritud koos sofosbuviiriga darunaviiri annuse kohandamine sofosbuviiri või darunaviiri (tõhustatud ritonaviir) ei ole vajalik.

- Darunavir. Muutusteta Cmax - 0,97 (0,94; 1,01), AUC-0,97 (0,94; 1), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Suurenda Cmax - 1,45 (1,1; 1,92), AUC-1,24 (1,12; 1,59); Cmin - andmed puuduvad.

- GS-331007. Muutusteta Cmax - 0,97 (0,9; 1,05), AUC-1,24 (1,18; 1,3); Cmin - andmed puuduvad.

Viirusevastased ravimid HIV-integraasi inhibiitorite raviks (samaväärsuse piirmäär 70-143%)

Raltegraviir 400 mg 1 kord päevas. Kombinatsioonis sofosbuviiriga raltegraviiri annuse kohandamine sofosbuviiri või raltegraviiri suhtes ei ole vajalik.

- Raltegraviir. Vähenda Cmax - 0,57 (0,44; 0,75), AUC-0,73 (0,59; 0,91), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Muutusteta Cmax - 0,87 (0,71; 1,08), AUC-0,95 (0,82; 1,09); Cmin - andmed puuduvad.

- GS-331007. Muutusteta Cmax - 1,09 (0,99; 1,2); AUC-1,03 (0,97; 1,08); Cmin - andmed puuduvad.

Norgestimaat / etinüülöstradiool. Kombineeritud sofosbuviiriga norgestimaadi / etinüülöstradiooli korral ei ole sofosbuviiri või norgestimaadi / etinüülöstradiooli annust vaja kohandada.

Potentsiaalselt olulised ravimite koostoimed

Sofosbuvir on P-gp ja BCRP substraat, samas kui tema peamine metaboliit, CS331007, ei ole. Narkootikumid, mis on soolestikus P-gp induktorid (nt rifampitsiin või naistepunaürt), võivad vähendada sofosbuviiri kontsentratsiooni vereplasmas, mis vähendab selle terapeutilist toimet, seetõttu ei soovitata selliste ravimite samaaegset kasutamist sofosbuviiriga (vt "Ettevaatusabinõud").

Allpool on kokkuvõtlik teave sofosbuviiri võimalike ravimite koostoimete kohta, ravimite loetelu on puudulik (vt "Ettevaatusabinõud").

Amiodaroon (antiarütmikumid). Mõju amiodarooni ja sofosbuviiri kontsentratsioonile ei ole teada. Amiodarooni kombineeritud kasutamine koos sofosbuviiriga kombinatsioonis teiste otsese toimega viirusevastaste ainetega võib põhjustada rasket sümptomaatilist bradükardiat. Selle tegevuse mehhanism pole teada. Amiodarooni kombineeritud kasutamine koos sofosbuviiriga kombinatsioonis teiste otsese toimega viirusevastaste ainetega ei ole soovitatav, kui selline kombineeritud kasutamine on vajalik, on soovitatav jälgida südame aktiivsust (vt "Ettevaatusabinõud" ja "kõrvaltoimed").

Karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, okskarbasepiin (krambivastased ravimid). Sofosbuviiri ja CS331007 kontsentratsioon plasmas väheneb. Kombineeritud kasutamine sofosbuviiri ja karbamasepiini, finiidiini, fenobarbitaali või okskarbasepiini vahel vähendab eeldatavalt sofosbuviiri terapeutilist toimet. Kombineeritud kasutamine ei ole soovitatav.

Rifabutiin, rifampitsiin, rifapentiin (mükobakterivastased ravimid). Sofosbuviiri ja CS331007 kontsentratsioon plasmas väheneb. Eeldatakse, et sofosbuviiri kombineeritud kasutamine rifabutiini või rifapentiiniga vähendab sofosbuviiri terapeutilist toimet. Kombineeritud kasutamine ei ole soovitatav. Kombineeritud sofosbuviiri kasutamine rifampitsiiniga, P-gp indutseerija soolestikus, ei ole soovitatav (vt "Ettevaatusabinõud").

Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Sofosbuviiri ja CS331007 kontsentratsioon plasmas väheneb. Soofosbuviiri ja Hypericum perforatum-P-gp indutseerija kombineeritud kasutamine soolestikus ei ole soovitatav.

Tipranaviir / ritonaviir (HIV proteaasi inhibiitorid). Sofosbuviiri ja CS331007 kontsentratsioon plasmas väheneb. Kombineeritud kasutamine sofosbuviiri ja tipranaviiri / ritonaviiri vahel vähendab eeldatavalt sofosbuviiri terapeutilist toimet. Kombineeritud kasutamine ei ole soovitatav.

Ravimid, millel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid sofosbuviiriga

Lisaks narkootikume ülalloetletud hinnati kliinilistes katsetes sofosbuvir suhtlemist järgnevatest ravimitest korrektsioon doos ei ole vaja: tsüklosporiin, darunavir /: ritonaviir, metadoon, suukaudsete rasestumisvastaste vahendite raltegraviir rilpiviriinil takroliimus ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadil.

Üleannustamine

Suurim, dokumenteeritud sofosbuviiri annus oli ühekordne, superterapeutiline annus 1200 mg, mida kasutati 59 tervet vabatahtlikku. Selle annuse saamisel ei esinenud ootamatuid NLP-sid, kõik NLR-id olid sarnased nende sageduse ja raskusastmega platseebot ja sofosbuviiri patsientidel (400 mg).

Sifosbuviirile ei ole spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral tuleb jälgida patsiendi toksilisuse tunnuste õigeaegset avastamist.

Ravi: hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ja kliinilise seisundi jälgimine. Hemodialüüs võib tõhusalt eemaldada (53% kliirensi) peamise mitteaktiivse metaboliidi (GS-331007) verest. Nelja tunni pikkune hemodialüüsi seanss eemaldas 18% sofosbuviiri annusest.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud ainega Sofosbuvir

Üldine. Sofosbuviri ei soovitata monoteraapiana, seda tuleb manustada kombinatsioonis teiste ravimitega CHC raviks. Kui te lõpetate koos teiste sofosbuviiridega kasutatavate teiste ravimite võtmise, tuleb see ka tühistada. Enne kui alustate sofosbuviiri kasutamist, peate hoolikalt läbi lugema koosmanustatavate ravimite meditsiinilise kasutamise juhised.

Bradükardia ja südamehaigused. Raskekujulise bradükardia ja südame löögisageduse arengut teatati kombineeritud sofosbuviiri ja daklatsiiri kombinatsioonis amiodarooni ja / või muude südame löögisagedust aeglustavate ravimitega. Selle reaktsiooni arendamise mehhanismi ei ole paigaldatud.

Kombineeritud sofosbuviiri ja otsese toimega viirusevastaste ravimite kliinilistes uuringutes oli amiodarooni samaaegne kasutamine piiratud. Kõrvaltoimete ravi käigus ilmnenud Sellise kombinatsioonravi, mis võib olla eluohtlik, nii amiodarooni kombinatsiooniga sofosbuvir ja daklatasvira on lubatud üksnes talumatuse või vastunäidustused alternatiivsete antiarütmiline.

Nendel juhtudel, kus on vajalik amiodarooni samaaegne kasutamine, soovitatakse ravi fosbuviiri ja daklatsavi viiruse kombinatsioonravi alustamisel patsientide hoolikat jälgimist. Patsientidel, kellel on kõrge bradüarütmiate tekkimise oht, tuleb pidevalt jälgida 48 tunni jooksul nõuetekohaselt varustatud kliinikus.

Kui on vaja alustada kombinatsioonravi koos sofosbuviiri ja daklatsaviiniga patsientidel, kes on eelnevalt amiodarooni võtnud, tuleb nendega, kes on viimastel kuudel amiodarooni kasutamise lõpetanud, tuleb asjakohaselt jälgida, kuna Amiodaroonil on pikk T1/2.

Kõik patsiendid, kes võtavad sofosbuviiri ja daklatsiiri kombinatsiooni koos amiodarooniga, tuleb hoiatada bradükardia ja südame löögisageduse sümptomite suhtes ning vajaduse pöörduda arsti poole, kui sellised sümptomid ilmnevad.

Kroonilise C-hepatiidi genotüüpidega 1, 4, 5 ja 6, keda eelnevalt raviti. Kroonilise C-hepatiidi genotüüpidega 1, 4, 5 ja 6 patsientidel, kes varem ravi said, ei ole sofosbuviiri kliinilisi uuringuid läbi viidud. Seetõttu ei ole optimaalne ravi kestus selles patsiendipopulatsioonis kindlaks tehtud.

Kliiniline jälgimine vajavad need patsiendid aruteluga, võimalusel pikendusel ravi võrreldes 12-24 nädalat, eriti neile alagruppides patsiendid, kellel on ühest või mitmest tegurist, ajalooliselt seostatud madalama sagedusega vastuseks ravile interferoonid (nt fibroosi / tsirroosi, kõrge viiruse esialgne koormus, Negroid rass, IL-28B geeni mitte-CC alleelide esinemine).

Kroonilise C-hepatiidi genotüübiga 5 või 6 patsientide ravi. Kofiivse hepatiit C-tüüpi genotüübiga 5 või 6 patsientidel saadud kliiniliste uuringute andmete kogus on väga piiratud.

Kroonilise C-hepatiidi genotüüpide 1, 4, 5 ja 6 genotüüpidega patsientide ravi ilma interferoonita. Kroonilise hepatiit C-genotüüpidega 1, 4, 5 või 6 patsientidel ei ole uuritud interferooni sofosbuviirravi režiime. Optimaalne raviskeem ja ravi kestus pole kindlaks tehtud. Selliseid raviskeeme tuleks kasutada ainult patsientidel, kes ei talu või ei sobi interferoonravi jaoks ja vajavad kiiret ravi.

Kombineeritud kasutamine teiste viirusevastaste ravimitega, millel on otsene toime C-hepatiidi raviks. Sofosbuviiri tuleks kasutada koos teiste otsese toimega viirusevastaste ravimitega ainult sel juhul, kui selle kombinatsiooni eelised kaaluvad olemasolevate andmete kohaselt ohu. Puuduvad andmed sofosbuviiri ja telapreviiri või bocepreviiri kombineeritud kasutamise kohta. Seda ravimite kombinatsiooni ei soovitata.

Ribaviriini rasedus ja samaaegne kasutamine. Juhul kui sofosbuvir kasutada kombinatsioonis ribaviriiniga või alfa / ribaviriini Viljakas eas naised ladustatakse või nende partnerid peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja pärast selle valmimist jaoks vajaliku aja järgi soovitusi kohaldamise ribaviriiniga.

Samaaegne kasutamine P-gp induktoritega. Drugs, mis on tugevad indutseerijad P-gp sooltes (näiteks rifampitsiin, Naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiini ja fenütoiini), võib oluliselt vähendada kontsentratsiooni sofosbuvir vereplasmas, mis omakorda vähendab ravitoimet sofosbuvir. Selliseid ravimeid ei tohi kasutada kombinatsioonis sofosbuviiriga.

Neerupuudulikkus. Soofosbuviiri ohutust ei ole uuritud raske neerupuudulikkusega (Cl-kreatiniini 2) või hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel, mida ei ole kindlaks tehtud. Puuduvad soovitused annuse saamiseks raske või lõpliku neerupuudulikkuse korral. Kreatiniini Cl-ga patsientide raviks


Veel Artikleid Umbes Maksa

Hepatiit

Hepatiit A ravi

Hepatiit A (Botkini tõbi, epideemiline hepatiit) on äge nakkav haigus, mis esineb üldise joobeseisundi korral ja mõjutab peamiselt maksa. Juba kahekümnenda sajandi alguses nimetati seda haigust katarraalsele kollatõbinele, kuna see pidi tekkima kaksteistsõrmikapõletikku läbivate põletikuliste protsesside käigus, mille tulemusena oli sapiteede põletikulises protsessis üldine sapiteede lõtk.
Hepatiit

Kui sapipõie puudub, kui sapi läheb

Kuidas elada pärast sapipõie eemaldamist, kus sapka läheb?Koletsüstektoomia (sapipõie eemaldamine) ähvardab paljusid inimesi, sest inimene kaotab olulise organi. Kas tulevikus saab olema täielik elu?