Mikrosomaalne oksüdatsioon suurendab molekulide reaktiivsust

Mikrosomaalne oksüdatsioon on järjestus reaktsioonidest, mis hõlmavad oksügenaasi ja NADPH, mis viib hapnikuaatomi sisseviimiseni mittepolaarse molekuli koostisesse ja selle hüdrofiilsuse ilmumiseni ning suurendab selle reaktiivsust.

Mikrosomaalse oksüdatsiooni reaktsioone teostavad mitmed ensüümid, mis asuvad endoplasmaatilise retikulaari membraanidel (in vitro neid nimetatakse mikrosomaalseteks membraanideks). Ensüümid korraldavad lühikesi ahelaid, mis lõppevad tsütokroom P-ga450. Tsütokroom P450 see interakteerub molekulaarse hapnikuga ja sisaldab subkutaansel molekulil ühte hapnikuaatomit, mis aitab kaasa selle hüdrofiilsuse väljanägemisele (suurendamisele) ja teisele vee molekuli.

Mikrosomaalsetel oksüdatsioonireaktsioonides on reaktsioonid faasi 1 ja nende eesmärk on levitada polaarse omadusi hüdrofoobse molekuli ja / või suurendada selle hüdrofiilsus, suurendades reaktiivsus molekulide osaleda reaktsioonid 2 faasi. Oksendumisreaktsioonides moodustuvad või eralduvad hüdroksüülrühmad, hüdroksüülrühmad, karboksüül-, tiool- ja aminorühmad.

Mikrosomaalsed oksüdeerivad ensüümid paiknevad sile endoplasmaatilises retikulumis ja on segafunktsionaalsed oksüdaasid (monooksügenaasid).

Selle protsessi peamine valk on hemoproteiin - tsütokroom P 450. Looduses on selle valguga kuni 150 isovormi, mis oksüdeerivad umbes 3000 erinevat substraati. Tsütokroom P 450 erinevate isovormide suhe erineb geneetiliste omaduste tõttu. Arvatakse, et mõned isovormid on seotud ksenobiootikumide biotransformatsiooniga, teised metaboliseerivad endogeenseid ühendeid (steroidhormoonid, prostaglandiinid, rasvhapped jne).

Tsütokroom P 450 peamised reaktsioonid on:

  • oksüdatiivne dealküülimine, millega kaasneb alküülrühma oksüdeerimine (koos N, O või S aatomitega) aldehüüdiks ja selle lõhustamine,
  • Alifaatsetest või aromaatsetest tsüklitest mittepolaarsete ühendite oksüdeerimine (hüdroksüülimine)
  • Alkoholide oksüdeerimine vastavateks aldehüüdideks.

Tsütokroom P töö450 See on varustatud kahe ensüümiga:

  • NADH-tsütokroom b5-Oksüdoreduktaas, sisaldab FAD-i
  • NADPH - tsütokroom P450- oksüdoreduktaas, sisaldab FMN ja FAD.
Mikrosomaalsete oksüdeerumisensüümide ja nende funktsioonide interpositsiooni skeem

Mõlemad oksüdoreduktaasid saavad vastavatest vähendatud ekvivalentidest elektronid ja viivad need üle tsütokroom P450. See proteiin, mis varem kinnitas taastatud substraadi molekuli, seostub hapniku molekuliga. Võttes teise elektroni, tsütokroom P450 teostab esimese hapniku aatomi hüdrofoobse substraadi (substraadi oksüdatsioon) koostisse lisamine. Samal ajal viiakse teine ​​hapniku aatom vette.

Tsütokroom P 450 sisaldavate substraadi hüdroksüülimisreaktsioonide järjestus

Mikrosomaalse oksüdatsiooni oluline tunnus on võime indutseerida või inhibeerida, st protsessi võimsuse muutmiseks.

Induktorid on ained, mis aktiveerivad tsütokroom P sünteesi450 ja vastava mRNA transkriptsioon. Nad juhtuvad

1. Lai valik toimet, millel on võime stimuleerida tsütokroom P450, NADPH-tsütokroom P450 oksüdoreduktaasi ja glükuronüültransferaasi sünteesi. Klassikalised esindajad on selles rühmas ka barbituurhappe derivaadid - barbituraadid, diasepaam, karbamasepiin, rifampitsiin ja teised.

2. Mõõteseadmete kitsas spekter, st stimuleerivad ühte tsütokroom P450 vormi - aromaatseid polütsüklilisi süsivesinikke (metüülkolantreen, spironolaktoon), etanooli.

Mikrosomaalse oksüdatsiooni inhibiitorid on seotud tsütokroomi või hemelauda valguosaga. Need jagunevad:

1. Pööratav

  • otsene toime - süsinikmonooksiid (CO), antioksüdandid,
  • kaudne tegevus, st mõjuvad nende ainevahetuse vaheproduktide kaudu, mis moodustavad kompleksid tsütokroom P450 - erütromütsiiniga.

2. Pöördumatud inhibiitorid - allopurinool, aminaasiin, progesteroon, suukaudsed kontratseptiivid, teturam, fluorouratsiil,

1. faasi reaktsioonide hindamine

Mikrosomaalse oksüdatsiooni hindamist saab läbi viia järgmisel viisil:

  • mikrosomaalsete ensüümide aktiivsuse määramine pärast biopsia,
  • ravimite farmakokineetika kohta
  • metaboolsete markerite abil (antipüriini test).

Antipüriini test

Subjekt võtab hommikul tühja kõhuga amidopüriini kiirusega 6 mg / kg kehakaalu kohta. 4 uriini portsjonit kogutakse vastavalt 1-6 tundi, 6-12, 12-24 ja 45-48 tundi. Mõõdetakse uriini maht. Hiljemalt 24 tunni pärast tsentrifuugitakse või filtreeritakse uriin. Järgnevalt uuritakse 4-aminoantipiriini ja selle metaboliidi N-atsetüül-4-aminoantipüriini kontsentratsiooni uriinis.

Viii. LV biotransformatsioon. Maksa mikrosomaalsed ensüümid

Biotransformatsioon - ravimi keemilise struktuuri ja füüsikaliste omaduste muutumine keha ensüümide toimel. Eesmärk: ksenobiootikumide eemaldamine, muutes mittepolaarseid lipofiilseid ühendeid polaarsesse hüdrofiilsesse (rebasporditakse poch.kan.)

• mikrosomaalne - seotud väikeste rakusiseste fragmentide sile EPR - mikrosoomid, mis on moodustunud maksa koe või soolte, neerude, kopsude, GM (vähem) homogeenimisel;

• mitte-mikrosomaalne - lokaliseeritud tsütosoolis, maksa, soolte, neerude, GM, naha, CO-i mitokondrid;

LV-i metabolism jaguneb: metaboolseks transformatsiooniks ja biosünteesiks (konjugatsioon)

1) Metaboolne muundumine: oksüdatsioon, redutseerimine, hüdrolüüs

Oksüdeerimine: ensüümide mikrosomaalse süsteemi (segafunktsioonide oksüdaaside toimel) peamine komponent on tsütokroom P450 (hapnikuga hemoproteiin keskel). Reaktsioon toimub tsütokroomreduktaasi ja NADPH osalusel;

RH + O (2) + NADPH + H + => ROH + H (2) O + NADP +

Seal on mitmesuguseid tsütokroomi isoensüüme, need ühendatakse perekondadesse ja alamperekonda ning need on määratud CYP1A1-ga; mõned on rangelt spetsiifilised, mõned ei ole; suurim kogus ravimit metaboliseeritakse maksas CYP3A4 osalusega;

mitte-mikrosomaalsete ensüümide toimel:

MAO-A: katehhoolamiini deaminatsioon

alkoholdehüdrogenaas: etanool -> atseetaldehüüd

ksantiinoksüdaas: puriin-aluste hüdroksüülimine

Taastamine: molekuli LV H + või O-

mikrosomaalsed ensüümid (klooramfenikooli taastumine)

mitte-mikrosomaalne (kloraalhüdraadi taastamine, soolestiku mezalaasiini reduktaasid)

Hüdrolüüs: põhjustab estri, amiidi ja fosfaadi sidemete lagunemist

kõige mittemikroosomaalsed ensüümid (esteraas, amidaas, fosfataas - prokaiin, bensokaiin)

mikrosomaalsed ensüümid (amidaas-prokaiinamiid)

Metabolismireformimise tulemus: esialgsete ainete toksilisuse vähenemine, eelravimite aktiivsete metaboliitide moodustumine (enalapriil, valatsükloviir) võib olla toksiliste ühendite moodustumine (paratsetamool, inaktiveerimine - glutatioon)

2) biosünteetiline transformatsiooni: funktsionaalsete rühmade molekulide või nende metaboliitide LP jääkide liitunud endogeensed ühendid (glükuroonhappe, väävelhape, glutatioon, glütsiini) või tugevalt polaarsed keemilisi rühmi (atsetüül, metüülrühm). Reaktsioonid hõlmavad maksa ja muude kudede (soolte...) mikrosomaalsete ja mittemikroosomaalsete ensüümide osalemist, peamiselt transferaase.

glükuroonhape: uridiin-di-fosfaat-glükuronüül-tf substraadi eripära on madal (paljud ravimid, bilirubiin, kilpnäärmehormoonid), sapiga konjugaadid erituvad soolestikku.

väävelhape: sulfo-tf, peamiselt fenoolsed ühendid, katehhoolamiinid, steroidhormoonid, kilpnäärme hormoonid;

glutatioon: glutatioon-SH-S-tf tsütosoolis, reaktsioon epoksiididega, kinoonid, paratsetamooli toksiline metaboliit.

Biosünteesi transformatsiooni tulemus: ravimi aktiivsuse ja toksilisuse vähenemine (va minoksidiil, morfiin)

Biotransformatsiooni mõjutavad tegurid:

• sugu (mikrosomaalsete ensüümide sünteesi reguleerivad androgeenid => meestel, nende aktiivsus on suurem, etanool, östrogeenid, bensodiasepiinid metaboliseeruvad kiiremini)

• vanus (mikrosomaalsete ensüümide aktiivsus jõuab normi tasemeni 1-6 elukuud, vanurite arv väheneb)

• keha seisund (maksahaigus, HF, suhkurtõbi, hüpertõuna või hüpotüreoidism)

• vastuvõtu teiste ravimite (induktiivpoolid mikrosomaalsetel oksüdatsiooni: fenobarbitaali ja rifampiini põhjustada vähenemise ravitoime COC, krooniline alkoholi tarbimine, isoniazid tõusu põhjustada paratsetamooli toksilisust; inhibiitorid: tsimetidiin, makroliidide asoolidest, tsiprofloksatsiin põhjustada vähenemise oksüdeerumist varfariini, asoolidest tõusu põhjustada nefrotokischeskogo tsüklosporiini toimet omeprasooli põhjustab klopidogreeli efektiivsuse vähenemist, greibimahla furanokoumariinid, naistepunaürt on ka indutseerijad)

• geneetilised tegurid (geenide geneetilise polümorfismi P450 isoensüümide puudumine atsetüül-t-p põhjustab suurenenud kõrvaltoimeid saabudes sulfoonamiidide isoniazid jätmine r6-FDG erütrotsüüdid saabudes sulfoonamiidide klooramfenikooli, hemolüütiline aneemia põhjustab elanike troopikas, subtroopikas)

Ix. LP biosaadavus - osa LP manustatud annusest, mis jõudis süsteemsele verevoolule, väljendatuna protsentides; Parenteraalse manustamisega võetakse 100%, tavaliselt väheneb sisemine manustamine, põhjused on:

· Vesinikkloriidhappe, seedetrakti ensüümide mõju

· Ühendite hüdrofiilsus ja polaarsus (β-laktaamantibiootikumid)

· Metabolism sooleseinas (levodopa läheb DOFA dekarboksülaasi toimel dopamiiniks, digoksiin metaboliseeritakse soolestiku mikroflooras)

· R-glükoproteiini substraatide eemaldamine (digoksiin)

· Elimineerimine läbi maksa läbimise (nitroglütseriin elimineeritakse 90% ulatuses)

· Puhastamata tablettide annustamisvorm

NB! Erinevates tingimustes toodetud farmatseutiliselt ekvivalentsed preparaadid võivad bioloogiliselt juurdepääsetavust erineda, absorptsioonimäärad => preparaadid peavad olema bioekvivalentsed (sama biosaadavus, sama määr, mis saavutab maksimaalse kontsentratsiooni veres)

Lisamise kuupäev: 2018-06-27; Vaated: 18; TELLIMISE TÖÖ

12. JAGU TOKSILISTE AINETE KASUTAMINE ORGANISMIS

Maks on seedetrakti suurim näär. See täidab organismi biokeemilise labori funktsiooni ja mängib olulist rolli valkude, süsivesikute ja lipiidide ainevahetuses (vt allpool). Maksas sünteesida vere võtme plasmavalkudega :. Albumiin, protrombiin, tserulo-plasmiini, transferriin angiotensinogeenid jne Läbi nende valkude poolt vahendatud maksas kaasatud selliseid olulisi protsesse säilitada onkootiline rõhul vererõhu regulatsioon ja vere mahust, vere hüübimist, raua ainevahetus jne

Kõige olulisem maksafunktsioon on detoksikatsioon (või barjäär). See on oluline organismi elu säilimiseks. Maksas neutraliseeritakse selliseid aineid nagu bilirubiin ja aminohapete katabolismi tooted soolestikus, samuti inaktiveeritakse uimasteid ja eksogeense päritoluga toksilisi aineid, NH.3 - lämmastiku ainevahetuse produkt, mis muutub ensümaatiliste reaktsioonide tulemusena mittetoksiliseks uureaks, hormoonideks ja biogeenseteks amiinideks.

Aineid, mis sisenevad kehasse keskkonda ja mida ei kasutata keha kudede või energiaallikate ehitamiseks, nimetatakse võõrkehadena või ksenobiootikumideks. Neid aineid võib neelata toiduga läbi naha või sissehingatava õhuga.

Välised ained või ksenobiootikumid on jagatud 2 rühma:

• inimtegevuse tooted (tööstus, põllumajandus, transport);

• Kodukemikaalid - pesuvahendid, insektitsiidid, parfüümid.

Hüdrofiilsed ksenobiootikumid erituvad muutumatul kujul uriiniga, hüdrofoobsed võivad jääda kudedesse, siduda valke või moodustada komplekse

rakumembraanide lipiididega. Aja jooksul põhjustab võõrkeha koe akumuleerumine rakkudes nende funktsioonide rikkumist. Selliste ainete eemaldamiseks, mis on evolutsiooni käigus organismist ebavajalikud, on välja töötatud mehhanismid nende detoksifikatsiooniks (neutraliseerimiseks) ja organismist eemaldamiseks.

I. Ksenobiootilise dekontamineerimise mehhanismid

Enamiku ksenobiootiliste ainete neutraliseerimine toimub keemilise modifikatsiooni kaudu ja jätkub kahes faasis (joonis 12-1). Selle rea reaktsioonide tulemusena muutuvad ksenobiootikumid hüdrofiilseks ja erituvad uriiniga. Ained, mis on rohkem hüdrofoobsed või suure molekulmassiga (> 300 kD), eralduvad soolestikus sagedamini sapiga ja seejärel eemaldatakse väljaheitega.

Neutralisatsiooni süsteem sisaldab mitmeid erinevaid ensüüme, mille toimel võib praktiliselt kõiki ksenobiootikume modifitseerida.

Mikrosomaalsed ensüümid katalüüsivad C-hüdroksüülimise, N-hüdroksüülimise, O-, N-, S-dealküülimise, oksüdeeriva deamiinimise, sulfooksiidimise ja epoksüdeerimise reaktsioone (tabel 12-1).

ER-i membraanides on peaaegu kõik kuded lokaliseeritud mikrosomaalse oksüdatsioonisüsteemi (monooksügenaasi oksüdatsioon). Eksperimendis, kui ER vabaneb rakkudest, katkeb membraan osadeks, millest igaüks moodustab suletud vesiikulise, mikrosoomi, seega nimetuse mikrosomaalse oksüdatsiooni. See süsteem annab enamiku hüdrofoobsete ainete neutraliseerimise esimese etapi. Ksenobiootikumide metabolismi võib kaasata neerude, kopsude, naha ja seedetrakti ensüümid, kuid nad on kõige aktiivsemad maksas. Mikrosomaalsete ensüümide rühma kuuluvad spetsiifilised oksüdaasid, erinevad hüdrolaasid ja konjugatsiooniensüümid.

Joon. 12-1. Metabolism ja ksenobiootikumide eemaldamine organismist. RH on ksenobiootiline; K - rühm, mida kasutatakse konjugatsioonil (glutatioon, glükuroniil jne); M on molekulmass. Paljudest tsütokroom P-st450-Joonisel on ainult üks sõltuv reaktsioon - ksenobiootiline hüdroksüleerimissüsteem. Esimese faasi jooksul viiakse polaarrühm OH - aine struktuuri RH sisse. Järgneb konjugatsioonireaktsioon; sõltuvalt lahustuvusest ja molekulmassist eemaldatakse konjugaat kas neerud või väljaheited.

Maksa peamised funktsioonid

Glükogeeni süntees ja lagunemine

Lipiidide ja nende derivaatide vahetus

Rasvhapete ja rasvade süntees süsivesikutest Kolesterooli süntees ja eritumine Lipoproteiini moodustumine Ketogenees

Sapphapete süntees D-vitamiini 25-hüdroksüülimine3

Plasma valkude (sealhulgas mõnede verehüübimisfaktorite) süntees Uurea süntees (ammoniaagi neutraliseerimine)

Hormoonide vahetamine Metabolism ja steroidhormoonide sekretsioon Polüpeptiid hormoonide metabolism

Metabolism ja bilirubiini eritumine

glükogeen vitamiin B-vitamiin12 rauda

Ravimid ja võõrad ained

Ainevahetus ja eritumine

Tabel 12-1. Ksenobiootikumide võimalikud modifikatsioonid neutraliseerimise esimeses faasis

Teine faas - konjugatsioonireaktsioonid, mille tulemuseks on ER-i ensüümsüsteemidega modifitseeritud võõrkeha, on seotud endogeensete substraatidega - glükuroonhape, väävelhape, glütsiin, glutatioon. Saadud konjugaat eemaldatakse kehast.

A. MIKROSOMAALSED OKSADATSIOONID

Mikrosomaalsed oksüdaasid on ensüümid, mis paiknevad sileda ER-i membraanides ja toimivad koos kahe mitokondriaalse CPE-ga. Ensüümid, mis katalüüsivad molekuli O ühe aatomi redutseerimist2 koos vee moodustumisega ja oksüdeerunud aine lisamisega teise hapnikuaatomiga, mida nimetatakse segava funktsiooni mikrosomaalsetele oksüdaasidele või mikrosomaalsetele monooksügenaasidele. Monooksügenaasi oksüdatsiooni uuritakse tavaliselt mikrosoome preparaatide abil.

1. Peamised mikrosomaalsete elektronide transpordi ahelate ensüümid

Mikrosomaalne süsteem ei sisalda tsütosoolis lahustuvaid valgukomponente, kõik ensüümid on membraanivalgud, mille aktiivsed keskused paiknevad ER-i tsütoplasmaatilisel pinnal. Süsteem sisaldab mitmeid valke, mis moodustavad elektronide transpordi ahelaid (CPE). ER-is on kaks sellist keti, esimene koosneb kahest ensüümist - NADPH-P450 reduktaas ja tsütokroom P450, teine ​​hõlmab ensüümi NADH-tsütokroom-b5reduktaasi tsütokroom b5 ja teine ​​ensüüm on stearoüül-CoA-desaturaas.

Elektrooniline transpordikaht - NADPH-P450 reduktaas - tsütokroom P450. Enamikul juhtudel on selle ahela elektronide doonor (ε) NADPH, mida oksüdeerib NADPH-P450 reduktaas Ensüüm proteesiga rühmas sisaldab 2 koensüümi - flavinadene-nindinukleotiidi (FAD) ja flavin-mononukleotiidi (FMN). NADPH-ga läbib prootonid ja elektronid järjestikuselt NADPH-P-i koensüümidele450 reduktaas. Taaskasutatud FMN (FMNH2), mida oksüdeeris tsütokroom P450 (vt joonist allpool).

Tsütokroom P450 - hemoproteiin, sisaldab heme proteesiga rühma, millel on hapniku ja substraadi (ksenobiootikumid) seondumiskohad. Nimi, tsütokroom P450 näitab, et tsütokroom P kompleksi maksimaalne imendumine450 asub 450 nm piirkonnas.

NADH-tsütokroomi b oksüdatav substraat (elektrondoonor)5-reduktaas - NADH (vt joonist allpool). Protodionid ja elektronid, mis pärinevad NADH-i ülekandumisest FAD-koensüümi reduktaasile, on järgmise elektron-aktseptoriks Fe 3+ tsütokroom b5. Tsütokroom b5 mõnel juhul võib see olla tsütokroom P elektronide doonor (ε)450 või stearoüül-CoA desaturaas, mis katalüüsib rasvhapete kaksiksidemete moodustumist, suunates elektronid hapnikku, et moodustada vett (joonis 12-2).

NADH-tsütokroom b5 reduktaas on kahe domeeniga valk. Kromolaarne tsütosoolne domeen seob proteesi rühma - koensüüm FAD ja üks hüdrofoobne "saba" ankru valk membraanis.

Tsütokroom b5 - heme sisaldav valk, mille domeen asub ER-membraani pinnal ja lühike

Joon. 12-2. Elektroonilised transpordisõlmed ER. RH - tsütokroom P substraat450; nooled näitavad elektronide ülekande reaktsioone. Ühes süsteemis oksüdeeritakse NADPH NADPH tsütokroom P450-reduktaasi, mis seejärel edastab elektronid kogu tsütokroomide perekonnale P450. Teine süsteem hõlmab NADH tsütokroomi b oksüdatsiooni5-reduktaas, elektronid lähevad tsütokroomile b5; tsütokroomi b redutseeritud vorm5 oksüdeerib stearoüül CoA desaturaasi, mis suunab elektronid O-le2.

renny "lipiidide kahekihilisest spiraalsest domeenist.

NADH-tsütokroom b5-reduktaas ja tsütokroom b5, "ankurdatud" valkudena ei ole need kinnitatud rangelt ER-membraani teatud osades ja võivad seetõttu muutuda nende lokaliseerimine.

2. Tsütokroom P toimimine450

On teada, et molekulaarne hapnik kolmekordses olekus on inertne ja ei suuda orgaaniliste ühenditega suhelda. Reaktsioonivõimelise hapniku saamiseks on vaja selle redutseerimiseks kasutada ensüümi süsteemide abil singlett. Nende hulgas on tsütokroom P sisaldav monokigeensisüsteem450. Seondumine tsütokroom P aktiivsel saidil450 lipofiilne aine RH ja hapniku molekulid suurendavad ensüümi oksüdatiivset aktiivsust. Üks hapnikuaatom võtab 2º ja läheb O-2-vormis. Elektroni doonor on NADPH, mida oksüdeerib NADPH-tsütokroom P450 reduktaas. О 2-interakteerub prootonitega: О 2- + 2Н + → Н2Oh, ja vesi on moodustatud. Hapniku molekuli teine ​​aatom sisaldub substraadis RH, moodustades aine R-OH hüdroksüülrühma (joonis 12-3).

RH aine hüdroksüülimise reaktsiooni summaarne võrrand mikrosomaalse oksüdatsiooni ensüümidega:

RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +.

Aluspinnad P450 Võib esineda nii eksogeensete (ravimid, ksenobiootikumid) kui ka endogeensete (steroidide, rasvhapete jne) hüdrofoobsed ained.

Seega tsütokroom P sisalduva neutraliseerimise esimese faasi tulemusena450 Hüdrofoobse ühendi lahustuvust suurendavate funktsionaalsete rühmade moodustamiseks on modifitseeritud ained. Modifikatsiooni tulemusena võib molekul kaotada oma bioloogilise aktiivsuse või isegi moodustada aktiivsema ühendi kui aine, millest see moodustus.

3. Mikrosomaalse oksüdatsioonisüsteemi omadused

Mikrosomaalsete oksüdeerumisensüümide kõige olulisemad omadused on: laia substraadi spetsiifilisus, mis võimaldab struktuurilt mitmesuguste ainete neutraliseerimist ja aktiivsuse reguleerimist induktsiooni mehhanismiga.

Laialdane substraadi spetsiifilisus. Isovormid P450

Siiani on kirjeldatud umbes 150 tsütokroom P geeni.450, kodeerivad ensüümi erinevaid isovorme. Kõik isovormid R450

Joon. 12-3. Elektrooniline transport monooksügenaasi oksüdatsioonil koos P-i osalusega450. Seondumine (1) tsütokroom P aktiivsel saidil450 aine RH aktiveerib rame vähendamise heemes - esimesed elektronid ühendavad (2). Raua valentsi muutmine suurendab kompleksi P afiinsust450-Fe 2+ -RH hapniku molekulile (3). Välimus tsütokroom P sidumiskohas450 O-molekulid2 kiirendab teise elektroni kinnistumist ja kompleksi P moodustumist450-Fe2+Oh2 - -RH (4). H järgmisel etapil (5) Fe 2+ oksüdeeritakse, teine ​​elektron on ühendatud hapniku molekuliga P450-Fe 3+ O2 2- Vähendatud hapnikuaatom (O 2-) seob 2 prootonit ja moodustub 1 vesimolekul. Teist hapnikuaatomit kasutatakse OH-rühma (6) valmistamiseks. Modifitseeritud aine R-OH eraldatakse ensüümist (7).

on palju substraate. Need substraadid võivad olla nii endogeensed lipofiilsed ained, mille modifikatsioon siseneb nende ühendite normaalse ainevahetuse raamistikku, kui ka hüdrofoobseid ksenobiootikume, sealhulgas ravimeid. Teatud tsütokroom P isovormid450 madala molekulmassiga ühendite, nagu etanool ja atsetoon, metabolismis osalemine.

Mikrosomaalse oksüdatsioonisüsteemi aktiivsuse reguleerimine

Mikrosomaalsüsteemi aktiivsus on reguleeritud transkriptsiooni või transkriptsiooni järgsete muutuste tasemel. Sünteesi induktsioon võimaldab ensüüme suurendada ensüümide hulka, võttes arvesse ainete sissevõtmist või moodustumist organismis, mille eliminatsioon on võimatu ilma mikrosomaalse oksüdatsioonisüsteemi osalemiseta.

Praegu on kirjeldatud üle 250 keemilise ühendi, mis indutseerivad mikrosomaalseid ensüüme. Need induktorid hõlmavad barbituraate, polütsüklilisi

Ches aromaatsed süsivesinikud, alkoholid, ketoonid ja mõned steroidid. Vaatamata keemilise struktuuri mitmekesisusele on kõikidel induktiivpoolidel on mitmeid ühiseid omadusi; need klassifitseeritakse lipofiilseteks ühenditeks ja need toimivad tsütokroom P substraatideks450.

B. ÜHENDAMINE - AINETE II FASE

Saastepuhastamise teine ​​faas on konjugatsioonireaktsioon, mille käigus lisatakse esimeses etapis moodustunud funktsionaalrühmadele muud hüdrogeenide molekulid või rühmad, mis suurendavad hüdrofiilsust ja vähendavad ksenobiootikumide toksilisust (tabel 12-2).

1. Transferaasid osalemine konjugatsioonireaktsioonides

Ksenobiootilise detoksifikatsiooni teises faasis toimivad kõik ensüümid klassifitseeritakse transenaasiks. Neid iseloomustab laia substraadi spetsiifilisus.

Tabel 12-2. Konjugatsiooniga seotud peamised ensüümid ja metaboliidid

Lüüsitud peamiselt uridiindifosfaadi (UDP) -glüukuronüültransferaasi ER-is, kinnitub glükuroonhappe jääk mikrosoomi oksüdeerumisel moodustunud aine molekulile (joonis 12-4).

Üldiselt registreeritakse UDP-glükuronüültransferaasi sisaldav reaktsioon järgmiselt:

Tsütoplasmaatiline sulfotransferaas katalüüsib konjugatsioonireaktsiooni, mille kestel väävelhappe (-SO3H) 3'-fosfodenosiin-5'-fosfosulfaadist (FAPS) on ühendatud fenoolide, alkoholide või aminohapetega (joonis 12-5).

Reaktsioon, mis hõlmab sulfotransferaasi üldises vormis, on kirjutatud järgmiselt:

Joon. 12-4. Uridineidifosfoglukuroonhape (UDF-C6H9O6)

Ensüümide sulfotransferaas ja UDP-glükuronüültransferaas osalevad ksenobiootikumide neutraliseerimises, ravimite inaktiveerimises ja endogeensetes bioloogiliselt aktiivsetes ühendites.

Eriline koht ksenobiootikumide neutraliseerimises osalevate ensüümide, tavapäraste metaboliitide, ravimite inaktiveerimiseks, glutatiooni transferaasi (GT) võtmiseks. Glutatiooni transmissioonid toimivad kõikides kudedes ja mängivad olulist rolli nende oma metaboliitide inaktiveerimisel: mõned steroidhormoonid, prostaglandiinid, bilirubiin, sapphapped ja POL tooted.

On teada, et paljudel GT isovormidel on erinevad substraadi eripärad. Rakus on HT peamiselt tsütosoolis lokaliseeritud, kuid tuumas ja mitokondrites on ensüümide variandid. GT vajab glutatiooni (GSH) töötamiseks (joonis 12-6).

Glutatioon on tripeptiid Glu-Cys-Gly (glutamiinhappe jääk on tsüsteiini külge kinnitunud radikaali karboksüülrühma kaudu).

Joon. 12-5. 3'-fosfo-deleenosiin-5'-fosfosulfaat (FAF-SO3H).

Joon. 12-6. Glutatioon (GSH).

HT on lai spetsiifilisus substraatide koguarvust, mis ületab 3000 HT seostuvad paljude hüdrofoobseid aineid ja nende inaktiviseerimise, kuid keemiliselt muudetavad kaasates glutatioon mõjutab ainult neid, millel polaarne rühm. See tähendab, et substraadid on ained, millel on ühelt poolt elektrofiilne keskus (näiteks OH-rühm) ja teiselt poolt hüdrofoobsed tsoonid. Neutraliseerimine, st Ksenobiootikumide keemiline muundamine koos GT-ga võib läbi viia kolmel viisil:

• substraadi R konjugeerimisega glutatiooniga (GSH):

• nukleofiilse asenduse tulemusena:

• orgaaniliste peroksiidide redutseerimine alkoholidele:

Reaktsioonis: UN - hüdroperoksiidi rühm, GSSG - oksüdeeritud glutatioon.

GT ja glutatiooni sisaldav neutraliseerimissüsteem mängib ainulaadset rolli organismi vastupanuvõime kujundamisel paljudele mõjudele ja on rakkude kõige olulisem kaitsemehhanism. Mõnede ksenobiootikumide biotransformatsiooni käigus HT aktiivsuse all moodustuvad tioeetrid (RSG konjugaadid), mis seejärel muundatakse merkaptaanideks, mille hulgas leitakse toksilisi saadusi. Kuid enamiku ksenobiootikumide GSH konjugaadid on vähem reaktiivsed ja hüdrofiilsemad kui lähtematerjalid, mistõttu need on vähem toksilised ja kergemini organismist erituvad (joonis 12-7).

Joon. 12-7. 1-kloro, 2,4-dinitroben-tuha neutraliseerimine glutatiooni osalusel.

HT oma hüdrofoobsete keskuste kaudu võib mitokovalentselt seonduda tohutul hulgal lipofiilsete ühenditega (füüsiline neutraliseerimine), takistades nende sisestamist lipiidikihti ja rakufunktsioonide häirimist. Seetõttu nimetatakse HT mõnikord rakusisest albumiini.

GT saab kovalentselt siduda ksenobiootikume, mis on tugevad elektrolüüdid. Selliste ainete lisamine on "suitsiid" HT jaoks, kuid rakkude täiendav kaitsemehhanism.

Atsetüültransferaasid katalüüsivad konjugatsioonireaktsioone - atsetüüljäägi ülekandmine atsetüül CoA -S-rühma lämmastikust2NH2, näiteks sulfoonamiidide koostises. Membraani ja tsütoplasmaatilised metüültransferaasid, mis sisaldavad SAM-i metülaadi, rühmad -P = O, -NH2 ja Xenobiootikumide SH rühmad.

2. Epoksiidhapete roll dioolide moodustamisel

Neutraliseerimise teises faasis (konjugatsioonireaktsioonid) on seotud ka mõned teised ensüümid. Epoksiidi (epoksiidi hydratase) lisab vee epoksiidiks benseen, bensopüreeni ja teiste polütsükliliste süsivesinike moodustatud esimese etapi jooksul neutraliseerimine, ja muudab need dio-ly (joon. 12-8). Molekulaarses oksüdatsioonis tekkinud epoksiidid on kantserogeensed. Neil on kõrge keemiline aktiivsus ja nad võivad osaleda DNA, RNA, valkude mittenatsemaatilise alküülimise (vt lõik 16) reaktsioonides. Nende molekulide keemilised modifikatsioonid võivad viia normaalse raku transformatsioonini kasvajarakkini.

Joon. 12-8. Bensantratseeni neutraliseerimine. E1 - mikrosomaalne ensüümsüsteem; E2 - epoksiidhüdrataas.

B. AMINOHAPPETE VÄHENDAMINE INTEINIS. ORGANISMIDE ROTATSIOONI TOODETE JÄLGIMINE JA JÄLGIMINE

Aminohapped, mis ei imendu soolestiku rakkudesse, kasutab käärsoole mikrofloorat toitainetena. Bakterite ensüümid murravad aminohappeid ja muudavad need amiinideks, fenoolideks, indooliks, vahukooliks, vesiniksulfiidiks ja muudeks organismis mürgisteks ühenditeks. Seda protsessi nimetatakse mõnikord proteiini mädanikuks soolestikus. Lagunemise aluseks on aminohapete dekarboksüleerimine ja deaminatsioon.

N-kresooli ja fenooli moodustamine ja neutraliseerimine

Bakteriaalsete ensüümide toimel võib aminohape türosiin moodustada fenooli ja kresooli, hävitades mikroobide aminohapete külgahelad (joonis 12-9).

Neeldunud tooted värativeeni maksa, kus fenooliga ja kresool neutraliseerimine võib toimuda konjugatsioon väävelhappe jääk (FAFS) või tõrgete-Ronova happe kuhu kuuluvad UDP-glükuronaat. Fenooli ja kresooli konjugeerimisreaktsioonid FAPS-iga

katalüüsib ensüümi sulfotransferaasi (joonis 12-10).

Glukuroonhapete konjugatsioon fenooliga ja kresooliga toimub ensüümi UDP-glükuronüültransferaasiga (joonis 12-11). Konjugaatooted vees hästi lahustuvad ja erituvad uriiniga läbi neerude. Glükoonhappe konjugaatide arv fenooli ja kresooliga suureneb uriinis, kusjuures soolestiku proteiini lagunemise produktsioon suureneb.

Indooli ja skatooli moodustumine ja neutraliseerimine

Soolestikus moodustuvad mikroorganismid aminohappe trüptofaanist indoolist ja skatoolist. Bakterid hävitavad trüptofaani kõrvalahelat, jättes rõnga struktuuri puutumatuks.

Indooli moodustub kõrvalahela eemaldamine bakterite poolt, võimalusel seriini või alaniini kujul (joonis 12-12).

Skatol ja indool neutraliseeritakse maksas kahes etapis. Esiteks, mikrosomaalse oksüdatsiooni tulemusena omandavad nad hüdroksüülrühma. Seega siseneb indool indoksüülrühmaga ja siseneb konjugeerimisreaktsiooniga FAPS-iga, moodustades indoksüülsulfoonhapet, kaaliumisoola

Joon. 12-9. Türosiini katabolism bakterite poolt. E - bakteriaalsed ensüümid.

Joon. 12-10. Fenooli ja kresooli konjugeerimine FAPSiga. E-sulfotransferaas.

Joon. 12-11. UDP-glükuronüültransferaasi osalemine kresooli ja fenooli neutraliseerimisel. E-UDF-glüko-ronüültransferaas.

Joon. 12-12. Trüptofaani katabolism bakterite toimel. E - bakteriaalsed ensüümid.

mis sai looma tunnusnime

Bensoehappe neutraliseerimine

Hipuurhappe süntees bensoehappest ja glütsiinist toimub inimestel ja enamikul loomadel, peamiselt maksas (joonis 12-14). Selle reaktsiooni kiirus peegeldab maksa funktsionaalset seisundit.

Kliinilises praktikas kasutatakse pärast ksenobiootilise bensoehappe (bensoehappe naatriumi) sisseviimist organismist Hippuric acid moodustumise ja eritumise määra kindlaksmääramist - Kviki proov.

G. SEONDUMINE, TRANSPORT JA TÄITMINE

Vereplasmas transporditakse paljusid endogeenseid ja eksogeenseid lipofiilseid aineid albumiini ja teiste valkudega.

Albumiin on peamine plasmavalk, mis seob erinevaid hüdrofoobseid aineid. See võib toimida kui bilirubiini ülekandevalk, ksenobiootikumid ja raviained.

Lisaks albumiinile võib ksenobiootikume vedada verest lipoproteiinide koostises, samuti kombinatsioonis happega α1-glüko valk. Selle glükoproteiini omadus

Joon. 12-13. Sulotransferaasi osalemine indooli neutraliseerimisel. E-sulfotransferaas.

Joon. 12-14. Hipuurhappe moodustumine bensoehappest ja glütsiinist. E-glütsiin-transferaas.

on see, et indutseeritav valk on seotud organismi reaktsiooniga stressi muutustele, nagu müokardiinfarkt, põletikulised protsessid; selle summa plasmas suureneb koos teiste valkudega. Ksenobiootika sidumine, hapukas α1-glükoproteiin inaktiveerib neid ja transpordib neid maksa, kus valk koos valkudega jaguneb ja võõrkehad neutraliseeritakse ja eemaldatakse kehast.

P-glükoproteiini osalemine ksenobiootikumide kõrvaldamises

Väga oluline mehhanism hüdrofoobsete ksenobiootikumide eemaldamiseks rakust on P-glükoproteiini (transport ATP-ase) toimimine. P-glükoproteiin on fosfoglükoproteiin, mille molekulmass on 170 kDa ja mis esineb paljude kudede, eriti neerude ja soolte rakkude plasmamembraanis. Selle valgu polüpeptiidahel sisaldab 1280 aminohappejääki, moodustades 12 transmembraanset domeeni ja kahte ATP-sidumiskeskust (joonis 12-15).

Tavaliselt seisneb selle funktsioon klooriioonide ja hüdrofoobsete toksiliste ühendite eritumisest rakkudest.

Kui hüdrofoobne aine (näiteks vähivastane ravim) siseneb rakku, eemaldatakse see energiast P-glükoproteiiniga (joonis 12-16). Ravimite arvu vähendamine rakus vähendab selle efektiivsust vähi kemoteraapias.

E. KAITSESÜSTEEMIDE INDUCTID

Paljud neutraliseerimise esimeses ja teises faasis osalevad ensüümid on indutseeritavad valgud. Isegi iidsetest aegadest kuningas Mithridates teadis, et kui te võtate süstemaatiliselt mürgiseid annuseid, võite vältida ägedat mürgistust. MITRIDAADIDE efekt põhineb teatud kaitsesüsteemide induktsioonil (tabel 12-3).

Tsütokroom P ER-membraanides450 sisaldab rohkem (20%) kui teised membraaniga seotud ensüümid. Narkootikumide aine fenobarbitaat aktiveerib tsütokroomi sünteesi

Joon. 12-15. P-glükoproteiini struktuur. P-glükoproteiin on lahutamatu valk, millel on 12 transmembraanset domeeni, mis tungivad läbi tsütoplasmaatilise membraani kaksikkihi. Valgu N- ja C-otsad muundatakse tsütosooliks. P-glükoproteiini saidid membraani välispinnal on glükosüülitud. Kuues ja seitsmenda domeeni piirkonnas on ATP-d ja autofosforüülimise ühendamise keskused.

Joon. 12-16. P-glükoproteiini toimimine.

Varjutatud ovaal on vähivastane ravim (hüdrofoobne aine).

R450, UDP-glükuronüültransferaas ja epoksiid-hüdrolaas. Näiteks fenobarbitaal-indutseerijaga süstitud loomadel suureneb ER-membraanide pindala, mis ulatub 90% -ni kõigist raku membraanstruktuuridest ning selle tulemusena ksenobiootikumide või endogeense päritoluga mürgiste ainete neutraliseerimisel osalevate ensüümide arvu suurenemine.

Pahaloomuliste protsesside kemoteraapia ajal väheneb ravimi esialgne efektiivsus järk-järgult. Pealegi areneb multidroresiilsus, st vastupanu mitte ainult sellele ravimile, vaid ka paljudele teistele ravimitele. Seda seetõttu, et vähivastased ravimid indutseerivad P-glüko-valgu, glutatiooni transferaasi ja glutatiooni sünteesi. Nende ainete kasutamine, mis inhibeerivad või aktiveerivad P-glükoproteiini sünteesi, samuti

Glutatiooni sünteesi ensüümid suurendavad keemiaravi efektiivsust.

Metallid on glutatiooni ja madala molekulmassiga metall-lotionein valgu sünteesi indutseerijad, millel on SH-rühmad, mis suudavad neid siduda. Selle tulemusena suureneb keha vastupanu mürgile ja ravimitele.

Glutatioontransferaasi koguse suurendamine suurendab organismi võimet kohaneda kasvava keskkonna saastumisega. Ensüümi induktsioon selgitab mitmete raviainete kasutamisel antikantsenogeenset toimet. Lisaks on glutatioontransferaasi sünteesi indutseerijad - normaalsed metaboliidid - suguhormoonid, jodotirooniinid ja kortisool. Katehhoolamiinid adenülaattsüklaasi süsteemi kaudu fosforüülivad glutüotransferaasi ja suurendavad selle aktiivsust.

Mitmed ained, sealhulgas ravimid (näiteks raskmetallid, polüfenoolid, glutatiooni S-alküülid, mõned herbitsiidid) inhibeerivad glutatiooni transferaasi.

ii. ravimite biotransformatsioon

Ravid, mis sisenevad kehasse, läbivad järgmised muutused:

• seondumine valkude ja veretranspordiga;

• interaktsioon retseptoritega;

• levimine kudedes;

• ainevahetus ja eritumine.

Esimese etapi mehhanism (imendumine) määratakse ravimi füüsikalis-keemiliste omadustega. Hüdrofoobsed ühendid tungivad membraanides läbi lihtsa difusiooni

Tabel 12-3. Ksenobiootiliste kaitsesüsteemide induktsioon

kui ravimid, mis ei lahustu lipiidides, läbivad transmembraanse ülekande kaudu membraane, kus osalevad erinevat tüüpi translokaadid. Mõned lahustumatud suured osakesed võivad tungida lümfisüsteemi läbi pinotsütoosiga.

Organismis sisalduvate ainete metabolismi järgmisi etappe määravad ka selle keemiline struktuur - hüdrofoobsed molekulid viiakse läbi verre kompleksis albumiiniga, happelise α1-glükoproteiini või lipoproteiini koostis. Sõltuvalt struktuurist võib raviaine vere verest rakku voolata või endogeensete ainete analoogid seonduda rakumembraani retseptoritega.

Enamiku ravimite mõju organismile peatub teatud ajahetkel pärast nende võtmist. Lõpetamine võib tekkida, kuna ravim eritub organismist muutumatult - see on iseloomulik hüdrofiilsetele ühenditele või selle keemilise modifikatsiooni (biotransformatsioon) toodetele.

A. RAVIMITE AINETE BIOTRANSFORMATSIOONI MUUTMISTE PUHUL

Välismaiste ühendite biotransformatsiooni eriline ilmne on inimtervist pärinevate ravimite biokeemilised muutused, mis tagavad nende inaktiveerimise ja detoksifitseerimise.

Raviainete biotransformatsiooni tagajärjel võib tekkida:

• raviainete inaktiveerimine, st nende farmakoloogilise aktiivsuse vähenemine;

• ravimite aktiivsuse suurenemine;

• toksiliste metaboliitide moodustumine.

Raviainete inaktiveerimine

Uimastite inaktiveerimine, nagu kõik ksenobiootikumid, toimub kahes faasis. Esimene faas on keemiliselt modifitseeritud ER-i monooksügenaasi süsteemi ensüümide toimel. Näiteks muundatakse biotransformatsiooni käigus raviaine barbituraat hüdroksübarbitraadiks, mis seejärel osaleb konjugatsioonireaktsioonis glükuroonhappe jäägiga. Ensüümi glükuronüültransferaas katalüüsib barbituraadi glükuroniidi moodustumist ja kasutab gluturoonhappe allikana UDP-glükuronüüli (joonis 12-17).

Monooksügenaaside toimel neutraliseerimise esimeses faasis moodustuvad reaktsioonivõimelised rühmad -OH, -COOH, -NH2, -SH ja teised. Keemilised ühendid, millel juba on need rühmad, sisenevad viivitamata neutraliseerimise teisele faasile, konjugeerimise reaktsioonile.

Ravimite aktiivsuse suurenemine

Näiteks aine aktiivsuse suurenemisest organismi muundumise protsessis võib imipramiinist moodustada desmetüülimise-prameliini. Desmetüülimipramiinil on väljendunud võime leevendada depressiooni vaimsete häirete korral (joonis 12-18).

Teatavate ravimite keemilised muutused organismis muudavad oma tegevuse olemust. Näiteks on ipraasiid antidepressant, mis dealküülimise tulemusena muundub isoniasiidiks, millel on tuberkuloosivastane toime (joonis 12-19).

Mürgiste toodete moodustumine biotransformatsiooni reaktsiooni tulemusena. Mõnel juhul võib ravimite keemiline muundumine põhjustada nende mürgiseid omadusi. Nii et

Joon. 12-17. Barbituraatide metabolism maksas. E1 - mikrosomaalsed oksüdeerivad ensüümid; E2 - glitch-ronüültransferaas.

Joon. 12-18. Imipramiini aktiveerimine demetüülimisreaktsiooni tulemusena.

Joon. 12-19. Isoniisiidi moodustumine ipraniasiidi dealküülimisel.

Joon. 12-20. Fenatsetiini muundumine mürgiseks tooteks - parafenüdiin.

palavikuvastane, valuvaigisti, põletikuvastane aine fenatsetiin muutub parafenetidiiniks, põhjustab hüpoksiat, mis on tingitud Hb inaktiivse methemoglobiini moodustumisest (joonis 12-20).

Konjugatsioonireaktsioonid

Inaktiveerimise teine ​​faas on raviainete konjugatsioon (seondumine), mis on mõlemad allutatud esimese etapi ümberkujundamisele ja looduslikud preparaadid. Glütsiin karboksüülrühmas, glükuroonhape või OH-rühma väävelhappe jääk, NH3-atsetüüljäägiga võib lisada mikrosomaalse oksüdatsiooni ensüümides tekkivaid produkte.2-rühm

Ravimi inaktiveerimise teise faasi muundumiste käigus moodustuvad endogeensed ühendid, mis organismis moodustuvad SAMi energia kulutamisega: (ATP), UDP

glükuronaat (UTP), atsetüül-CoA (ATP) jt. Seetõttu võib öelda, et konjugatsioonireaktsioonid hõlmavad nende makroöergeensete ühendite energiat.

Konjugatsioonireaktsiooni näide on glükuroniidi hüdroksübarbitraat glükuronüültransferaasi toimel, mida on kirjeldatud varem (vt joonis 12-17). Ravimi O-metüülimise näitena võib ravimi metüüldopa biotransformatsiooni üheks etapiks võtta, mis rikub adrenergilise vahendaja moodustumist ja seda kasutatakse antihüpertensiivselt (joonis 12-21).

Muutumatu kujul erituvad peamiselt kõrge hüdrofiilsed ühendid. Lipofiilsete ainete puhul on erand tehtud inhaleeritava anesteesia korral, millest enamik ei kanna keha keemilistesse reaktsioonidesse. Neid on tuletatud kopsudest samas vormis, milles need sisse viidi.

Joon. 12-21. Raviaine biotransformatsioon (metüüldopa).

B. TEGEVUSTEGA SEOTUD TEGURID

NARKOOTIKUMTEFUNKTSIOONIDE BIOTRFORMATSIOON

Narkootikumid keemilise modifikatsiooni tulemusena kaotavad reeglina oma bioloogilise aktiivsuse. Seega vähendavad need reaktsioonid ravimite ajastulemusi. Maksapatoloogiaga, millega kaasneb mikrosomaalsete ensüümide aktiivsuse vähenemine, suureneb mitmete ravimite toime kestus.

Mõned ravimid vähendavad monooksügenaasi süsteemi aktiivsust. Näiteks levomüoksetiin ja butadioon inhibeerivad mikrosomaalseid oksüdeerivaid ensüüme. Antikoliinesteraasi vahendid, monoamiini oksüdaasi inhibiitorid, häirivad konjugatsioonifaasi, mistõttu nad pikendavad nende ensüümide inaktiveeritud ravimite toimet. Lisaks sõltub raviaine kõigi biotransformatsioonireaktsioonide kiirus geneetilistelt, füsioloogilistelt teguritest ja keskkonna ökoloogilisest seisundist.

Ravimi tundlikkus sõltub vanusest. Näiteks vastsündinutel on ravimi metabolismi aktiivsus esimesel elukuul oluliselt erinev täiskasvanutelt. See on tingitud mitmete ensüümide ebaõnnestumisest meditsiiniliste ainete biotransformatsioonis, neerufunktsioonis, vere-aju barjääri suurenenud läbilaskvuses, kesknärvisüsteemi hüpoplaasias. Seega on vastsündinuid tundlikumad teatud kesknärvisüsteemi mõjutavate ainete (eriti morfiini) suhtes. Levomütsetin on neile väga mürgine; see on nii maksas

vastsündinutel on biotransformatsiooniks vajalikud ensüümid mitteaktiivsed.

Vanades eas raviainete ainevahetus väheneb tõhusamalt: maksa funktsionaalne aktiivsus väheneb, ravimite eritumine neerude kaudu on häiritud. Üldiselt suureneb enamuse uimastite tundlikkus vanaduses ja seetõttu tuleb nende annust vähendada.

Mitmete ravimite ainevahetuse ja ravimite reaktsioonide individuaalsed erinevused on seletatavad geneetilise polümorfismiga, st isotoormide populatsiooni teatud biotransformatsiooni ensüümide olemasolu.

Mõnedel juhtudel võib ülitundlikkus ravimite suhtes olla tingitud mõne ensüümide pärilikust puudusest, mis on seotud keemilise modifikatsiooniga. Näiteks kui vereplasma koliinesteraasi geneetiline defitsiit, suureneb lihaste lõõgastava ditiliini toime kestvus järsult ja võib ulatuda 6-8 tundi või kauem (tavalistes tingimustes on ditiliin efektiivne 5-7 minutit). On teada, et tuberkuloosivastase ravimina isoniasiidi atsetüülimise kiirus varieerub küllaltki laialt. On inimesi, kellel on kiire ja aeglane metaboliseeriv aktiivsus. Arvatakse, et isoniasiidi aeglase inaktiveerimisega inimestel on häiritud atsetüültransferaasi ensüümi sünteesi reguleerivate valkude struktuur, mis tagab isoniasiidi konjugeerimise atsetüülijäägiga.

Keskkonnategurid

Oluline mõju ainete metabolismile organismis on

keskkonnategurid nagu ioniseeriv kiirgus, temperatuur, toidu koostis ja eriti mitmesugused kemikaalid (ksenobiootikumid), kaasa arvatud ravimained ise.

III. ETANOLI METABOLISM LIVES

Etüülalkoholi katabolism toimub peamiselt maksas. Siin oksüdeeritakse 75-98% organismi sisestatud etanoolist.

Alkoholi oksüdatsioon on keeruline biokeemiline protsess, milles kaasatakse raku peamised ainevahetusprotsessid. Etanooli muundamine maksas toimub kolmel viisil toksilise metaboliidi - atseetaldehüüdi moodustumisega (joonis 12-22).

A. ETANOLOOSIDATSIOON NAD-SÄÄSTVA ALKOHOLEHÜDROGENAASI JÄRGI

Etanooli metabolismi peamiseks rolliks on tsinki sisaldav NAD + -sõltuv ensüüm-alkoholdehüdrogenaas, mis paikneb peamiselt tsütosooli ja maksa mitokondrites (95%). Reaktsiooni ajal toimub etanooli dehüdrogeenimine, atseetaldehüüd ja vähendatud koensüüm NADH moodustuvad. Alkoholi dehüdrogenaas katalüüsib pöörduvat reaktsiooni, mille suund sõltub atseetaldehüüdi kontsentratsioonist ja NADH / NAD + suheest rakus.

Ensüüm-alkoholdehüdrogenaas on dimeer, mis koosneb ühesugusest või sarnasest primaarstruktuuriga polüpeptiidahelatest, mida kodeerivad ühe geeni alleelid. Seal on 3 alkoholi dehüdrogenaasi (ADH) isovormi: ADH1, ADH2, ADH3, protomeeride struktuur, lokaliseerimine ja aktiivsus erinev. Eurooplaste jaoks on iseloomulik ADH isovormide esinemine.1 ja ADH3. ADH isovorm domineerib mõnes Ida-rahvas.2, mida iseloomustab kõrge aktiivsus, võib see olla põhjus, miks nad tunnevad rohkem alkoholi. Kroonilise alkoholismi korral ei suurene ensüümi hulk maksas, st see ei ole indutseeritav ensüüm.

B. ETANOOLISTSIDATSIOON CYTOCHRUMI OSALEMISE KOHTA450-Sõltuvad mikroorganismide aluseks olevad mittespetsiifilised süsteemid

Tsütokroom P450-Sõltuv mikrosomaalne ekolokislyayuschaya süsteem (MEOS) on lokaliseeritud membraani sile ER hepatotsüütide. MEOS mängib väikestes kogustes alkoholi ainevahetuses ebaolulist rolli, kuid see indutseerib etanool, teised alkoholid ja ravimid, nagu barbituraadid, ning muutub nende ainete kuritarvitamisel oluliseks. Selline etanooli oksüdatsioon toimub ühe isovormi R osalemisega450 - isoensüüm P450 II E1. Kroonilise alkoholismi korral kiireneb etanooli oksüdatsioon ER-i hüpertroofia ja tsütokroom P indutseerimise tõttu 50-70% võrra450 II E1.

Joon. 12-22. Etanooli ainevahetus. 1 - etanooli oksüdatsioon NAD + -sõltuva alkoholdehüdrogenaasiga (ADH); 9 - MEOS - mikrosomaalne etanooli oksüdeeriv süsteem; 3 - etanooli oksüdeerimine katalaasiga.

Lisaks peamisele reaktsioonile on tsütokroom P450 katalüüsib reaktiivsete hapnikuliikide moodustumist (O.2 -, H2Oh2), mis stimuleerib FLOORi maksa ja teiste organite puhul (vt lõik 8).

sisse etanooli oksüdeerimine katalaasiga

Etanooli oksüdeerimisel mängib väikest rolli katalaas, mis paikneb tsütoplasma peroksisoomides ja maksarakkude mitokondrites. See ensüüm lagundab umbes 2% etanooli, kuid samal ajal kasutab vesinikperoksiidi.

d) atsetaldehüüdi metabolism ja toksilisus

Etanoolist moodustatud atsetaldehüüd oksüdeeritakse äädikhappeks kahe ensüümi abil: FAD-sõltuv aldehüüdoksüdaas ja NAD + -sõltuv atseetaldehüüddehüdrogenaas (AHD).

Atseetaldehüüdi kontsentratsiooni suurendamine rakus põhjustab ensüümi aldehüüdoksüdaasi indutseerimist. Reaktsiooni käigus moodustub äädikhape, vesinikperoksiid ja muud hapniku aktiivsed vormid, mis viib aktivatsiooni

Teine ensüümi atseetaldehüüddehüdrogenaas (AHD) oksüdeerib substraati, kaasates koensüümi NAD +.

Reaktsiooni käigus saadud äädikhape aktiveeritakse ensüümi atsetüül CoA süntetaasi toimel. Reaktsioon jätkub, kasutades koensüümi A ja ATP-i molekule. Saadud atsetüül CoA, sõltuvalt ATP / ADP ja okse-loatsetaadi kontsentratsiooni hepatotsüütide mitokondrites, võib "põletada" TCA tsüklis, mine rasvhapete või ketoonikoguste sünteesile.

Inimese kudedes on AHD polümorfsed variandid. Neid iseloomustab laia substraadi spetsiifilisus, erinevad jaotused kudede rakkude (neer, epiteel, limaskestad

mao- ja soolte) ja rakukambri ruumides. Näiteks hepatotsüütide mitokondrites paikneva AHD isovormil on atseetaldehüüdile suurem afiinsus kui ensüümi tsütosoolne vorm.

Etanooli - alkoholdehüdrogenaasi ja AHD - oksüdeerimisel osalevad ensüümid jaotuvad erinevalt: tsütosoolis, 80% / 20% ja mitokondrites, 20% / 80%. Kui tsütosoolis on etanooli ja atseetaldehüüdi oksüdatsiooni erinevate määrade tõttu suured alkoholisisaldused (üle 2 g / kg), suureneb viimase kontsentratsioon järsult. Atseetaldehüüd on väga reaktiivne ühend; see võib mitteensümaatiliselt atsetüülida SH-, NH2-rakkude valkude ja muude ühendite rühmad ja nende funktsioone halvendavad. Modifitseeritud (atsetüülitud) valkudes võib esineda ristsidumist, mis ei ole iseloomulikud looduslikule struktuurile (näiteks ekstratsellulaarse maatriksi valgud, elastiin ja kollageen, mõned kromatiini valgud ja lipoproteiinid, mis moodustuvad maksas). Tuuma-, tsütoplasmaatiliste ensüümide ja struktuursete valkude atsetüleerimine toob kaasa maksa verega eksporditud valkude, nagu albumiini, sünteesi vähenemise, mis toetab kolloidse osmootse rõhu säilitamisel ka mitmete hüdrofoobsete ainete transporti veres (vt jaotis 14). Albumiini katkemine koos atsetaldehüüdi kahjuliku mõjuga membraanile koosneb naatriumioonide ja vee kontsentratsiooni gradiendi sisenemisest rakkudesse, nende rakkude osmootse turse ja nende funktsioonide rikkumisest.

Etanooli ja atseetaldehüüdi aktiivne oksüdatsioon suurendab NADH / NAD + suhet, mis vähendab NAD + -sõltuvate ensüümide aktiivsust tsütosoolis ja vähem oluliselt mitokondrites.

Järgmise reaktsiooni tasakaal läheb paremale:

Dihüdroksüatsetoonfosfaat + NADH + H + ↔ glütserool-3-fosfaat + NAD +,

Püruvaat + NADH + H + ↔ Laktaat + NAD +.

Dihüdroksüatsetoonfosfaadi taastamine, glükolüüsi vaheprodukt ja glükoneogeneesi metaboliit, vähendab kiirust

glükoneogenees. Glütserool-3-fosfaadi moodustumine suurendab rasva sünteesi tõenäosust maksas. NADH kontsentratsiooni suurenemine võrreldes NAD + (NADH> NAD +) aeglustab laktaadi oksüdatsiooni reaktsiooni, suurendab laktaadi / püruvaadi suhet ja vähendab veelgi glükoneogeneesi määra (vt lõik 7). Verega suureneb laktaadi kontsentratsioon, see põhjustab hüperlaktaidide ja laktatsidoosi.

NADH oksüdeeritakse hingamisteede ensüümi NADH-dehüdrogenaasiga. Transmembraanse elektripotentsiaali tekkimine sisemisele mitokondrilisele membraanile ei vii ATP-i sünteesi täielikult. Seda takistab etüülalkoholi membranotroopsest toimest põhjustatud mitokondriaalse sisemembraani struktuuri häirimine.

ja atseetaldehüüdi kahjulikku mõju membraanile.

Võib öelda, et atseetaldehüüd aktiveerib kaudselt POL-i, sest glutatiooni SH-rühmade ühendamisega vähendab rakus aktiivse (redutseeritud) glutatiooni kogust, mis on vajalik ensüümi glutatioonperoksüdaasi toimimiseks (vt lõik 8), mis on seotud katabolismiga H2Oh2. Vabade radikaalide akumuleerumine viib membraanide lipiidide peroksüdatsiooni aktiveerimisse ja lipiidide kaksikkihi struktuuri kahjustumiseni.

Alkoholismi algusjärgus on raku peamine energiaallikas TCA-tsükli atsetüül-CoA oksüdeerimine. Atsetüül CoA liig tsitraadis jätab mitokondrid ja rasvhapete süntees algab tsütoplasmas. See protsess lisaks ATP-le nõuab NADPH osalemist,

Joonis 12-23. Etanooli toimed maksas. 1 → 2 → 3 - etanooli oksüdeerimine atsetaadiks ja selle muundamine atsetüül CoA-le

(1 - reaktsioon katalüüsitakse alkoholdehüdrogenaasiga, 2 - reaktsiooni katalüüsitakse AHD-ga). Atseetaldehüüdi moodustumise sagedus (1) on suurem kui selle oksüdatsiooni kiirus (9), mistõttu atseetaldehüüd akumuleerub ja mõjutab valgusünteesi (4), inhibeerib seda ja vähendab ka vähendatud glutatiooni kontsentratsiooni (5) mis on aktiveeritud FLOOR. Glükoneogeneesi määr (6) väheneb, kuna etanooli oksüdatsioonireaktsioonides (1, 9) moodustunud NADH suur sisaldus inhibeerib glükoneogeneesi (6). Laktaat vabaneb vereringesse (7) ja tekib laktatsidoos. NADH kontsentratsiooni suurendamine aeglustab TCA kiirust; atsetüül CoA akumuleerub, aktiveeritakse ketoonikoguste süntees (ketoos) (8). Rasvhapete oksüdeerumine aeglustub ka (9), suurendab rasvade sünteesi (10), mis põhjustab maksa rasvumist ja hüpertriaatsüklütselmiat.

mis moodustub glükoosi oksüdeerumisel pentoosfosfaadi tsüklis. Rasvhapped ja glütserool-3-fosfaat moodustuvad TAG-dest, mis eritatakse LDLP osaks veres. LPOPP-i suurenenud tootmine maksas põhjustab hüpertriasilikoleemiat. Kroonilises alkoholismis põhjustab maksas sisalduvate fosfolipiidide ja valkude sünteesi vähenemine, kaasa arvatud LDONP moodustamisel osalevad apoproteiinid, TAG-i ja maksa rasvumuse intratsellulaarse akumulatsiooni.

Kuid ägeda alkoholimürgistuse perioodil, hoolimata suure koguse atsetüül-CoA olemasolust, vähendab oksaloatsetaadi puudumine tsitraadi moodustumise kiirust. Nendes tingimustes liigub atsetüül CoA ketooni kehade sünteesiks, mis lähevad verdesse. Laktaadi, atsetoäädikhappe ja β-hüdroksübutüraadi kontsentratsiooni suurenemine veres põhjustab alkoholijoobes metaboolset atsidoosi.

Nagu varem mainitud, jätkub atsetaldehüüdi moodustumine etanoolist alkoholdehüdrogenaasi toimel. Seetõttu suureneb atseetaldehüüdi ja NADH kontsentratsioon maksasrakkudes ja reaktsiooni suund muutub - etanool moodustub. Etanool on membranotroopne ühend, see lahustub membraanide lipiidide kaksikkihist ja häirib nende funktsioone. See avaldab negatiivset mõju ainete transmembraansele transportimisele, rakkudevahelistele kontaktidele, raku retseptorite interaktsioonidele signaaliülekande molekulidega. Etanool võib läbida membraani ekstratsellulaarsesse ruumi ja verdesse ja seejärel kehasse.

etanooli ja atseetaldehüüdi mõju ksenobiootikumide ja ravimite metabolismile maksas

Etanooli mõju ksenobiootikumide ja ravimite ainevahetusele sõltub alkoholisisest haigusest: alkoholismi algusjärgus, krooniline alkoholism või ägeda alkoholimürgistuse vorm.

Mikrosomaalne etanooli oksüdeeriv süsteem (MEOS) koos etanooli ainevahetusega on seotud ksenobiootikumide ja ravimite detoksikatsiooniga. Alkoholist põhjustatud haiguse algfaasis toimub ravimi ainete biotransformatsioon aktiivsema süsteemi ensüümide indutseerimise tõttu. See seletab ravimiresistentsuse nähtust. Kuid ägeda mürgistuse korral etanooliga on ravimite biotransformatsioon inhibeeritud. Etanool konkureerib tsütokroom P sidumiseks ksenobiootikumidega450 II E1, põhjustades ülitundlikkust (ravimi "ebastabiilsus") mõne samaaegselt samaaegselt kasutatava ravimi kasutamisel.

Kroonilise alkoholismi all kannatavatel inimestel täheldatakse ka P isovormi selektiivset induktsiooni.450 II E1 ja ksenobiootikumide ja ravimite metabolismi kaasatud teiste isovormide sünteesi inhibeerimine. Alkoholi kuritarvitamine kutsub esile ka glükuronüültransferaasi sünteesi, kuid UDP-glükuronaadi moodustumine on vähenenud.

Alkoholdehüdrogenaasil on lai substraadi spetsiifilisus ja see võib oksüdeerida mitmesuguseid alkohole, sealhulgas südameglükosiidide metaboliite - digtoksiin, digoksiin ja gitoksiin. Alkoholi ja vesinikuaktiivse keskuse südameglükosiididega sisaldava etanooli võistlus põhjustab selle rühma ravimite biotransformatsiooni määra langust ja suurendab kõrvaltoimete ohtu inimestel, kes võtavad suured alkoholisisaldod.

Kontsentratsiooni tõstmiseks atseetaldehüüd põhjustab mitmeid rikkumisi struktuuris valgud (atsetülatsiooniks) membraane (LPO), modifitseerimine glutatioon, vajalik üks tähtsamaid ensüümid ksenobiootikumi kliirens - ja glutatiooni transferaasi ensüümi antioksidaznoy kaitse glutationperok-oksüdaasi. Seega näitavad esitatud andmed, et alkoholist põhjustatud maksakahjustusega kaasneb selle organi kõige olulisema funktsiooni rikkumine - võõrutus.


Veel Artikleid Umbes Maksa

Toitumine

Parimad pillid ja ravimid maksa raviks

Maksahaigus võib põhjustada tõsiseid probleeme ja häireid teistes elundites. On väga tähtis, et õigeaegselt tuvastaksid ärevuse sümptomid, samuti tehtaks ennetavaid meetmeid maksa mahalaadimiseks ja puhastamiseks.
Toitumine

Pulseerimine maksas

Jäta kommentaar 42,166Ebameeldiv ja pulseeriv valu maksas on märk suurendamises pingeid keha ja selle seinad, notsitseptoritena mugavalt kapsli kude, kuid mitte lähemal elundi. Mida suurem on maks, seda intensiivsemaks muutub pulsatsioon ja valu.